Иммунодефициты

    Иммунодефициты (ID) - группа заболеваний, вызванных количественными и/или функциональными изменениями различных механизмов, вовлеченных как во врожденный, так и в адаптивный иммунный ответ. Они классифицируются как первичные иммунодефицитные заболевания (PID), если их происхождение является генетическим, и вторичные (SID), если их происхождение носит приобретенный характер. Большинство случаев иммунодефицита приобретается вторично, из-за внешних факторов, влияющих на иммунную систему. Наиболее яркий  пример – HIV инфекция или , наиболее частый – факторы внешней среды, включая даже питание.   

    Оба типа ID связаны или предрасполагают к развитию осложнений, таких как инфекции, аутоиммунные нарушения, нарушения иммунной регуляции с лимфопролиферацией, воспалительные заболевания, лимфомы и другие виды рака, многие из которых диагностируются и лечатся в гематологических и онкологических отделениях.

     В клинических условиях может иметь место иммуносупрессия некоторыми лекарственными средствами, такими как стероиды и может быть либо неблагоприятным эффектом  , либо предполагаемой целью лечения. Примеры такого использования в операция по пересадке органов  в качестве меры против  отторжения и у пациентов с гиперактивной иммунной системой, как при аутоиммунных заболеваниях  . 

     Некоторые люди рождаются с внутренними дефектами в иммунной системе или с первичным иммунодефицитом. Человек с ослабленным иммунитетом особенно уязвим к  оппортунистическим инфекциям , в дополнение к обычным инфекциям. Иммунодефицит также уменьшает иммунный контроль над раком  , где  иммунная система сканирует клетки организма и убивает опухолевые клетки. Таким образом, иммунодефицит увеличивает риск развития определенных злокачественных новообразований.

    Часть иммунной системы , которая имеет дефицит , предрасполагает индивидуума к определенному виду инфекции.  Например , дефицит антител предрасполагает к внеклеточным бактериальным инфекциям , в то время , как Т – клеточный дефицит способствует развитию вирусных , грибковых и внутриклеточных бактериальных инфекций. Некоторые пациенты с тяжелыми , персистирующими и необычными инфекциями должны настораживать врачей в плане наличия иммунодефицита.

    Основными гематологическими проявлениями, связанными с PID и SID, считаются периферические цитопении и синдромы иммунологической дисрегуляции. Полный анализ крови и мазок крови в ряде случаев исключают цитопению или клеточные аномалии . Кроме того,  основные лабораторные анализы должны также включать функции печени и почек, общий белок и альбумин. 

    Определение сывороточного Ig (IgG, IgM, IgA и IgE) является первым шагом в оценке гуморального иммунитета и помогает диагностировать количественные дефициты Ig, такие как врожденная агаммаглобулинемия, общий вариабельный иммунодефицит или дефицит IgA и другие аномалии антител связанные с такими дефектами, как гипер-IgE или синдром гипер-IgM.

    Иммуноглобулиновая заместительная терапия (IGRT) необходима пациентам с PID и SID, которая непосредственно влияет на функцию B-клеток и выработку антител, а в случае SID - при тяжелых или рецидивирующих инфекциях. Использование подкожного или внутривенного IGRT для SID менее четко определено, чем для PID, и в основном основано на опыте лечения последних. Иммунологическое влияние на SID новых методов лечения, которые нацелены на ключевые молекулы в дифференцировке, созревании или апоптозе В-клеток, еще не изучено.  Опыт, полученный с первым поколением моноклональных антител против CD20, показал, что низкие базовые уровни IgM и IgG в сыворотке связаны с повышенным риском инфицирования, причем здесь  наблюдается кумулятивный эффект после повторных циклов терапии.  

    Болезни иммунодефицита позволяют по-новому взглянуть как на нормальную функцию, так и на патогенетические процессы . С точки зрения аномальной функции нейтрофилов у людей, иммунодефицит, который прослеживается до аномального количества или измененных функций нейтрофилов, является относительно распространенным явлением, встречающимся примерно у 20% людей с врожденными нарушениями первичного иммунодефицита. Нарушения нейтрофилов можно разделить на четыре типа, влияющих на количество нейтрофилов, нейтрофильные гранулы, нейтрофильный хемотаксис и уничтожение нейтрофилов. 

•     В то время как повышенная периферическая эозинофилия может быть обнаружена у пациентов с паразитарной инфекцией, значительным атопическим заболеванием, реакциями гиперчувствительности к лекарственным средствам, заболеваниями соединительной ткани, злокачественными новообразованиями и редкими гиперэозинофильными синдромами, следует учитывать моногенные нарушения иммунодефицита или дисрегуляции, особенно в детской возрастной группе. Так, например , пациенты с иммунодефицитом, полиэндокринопатией, энтеропатией, Х-сцепленным синдромом часто имеют эозинофилию и тяжелую атопию. При этих моногенных заболеваниях иммунодефицита или иммунной дисрегуляции количество периферических и тканевых эозинофилов вариабельно и не коррелирует с тяжестью заболевания. В конечном счете, незначительное число пациентов с эозинофилией имеют основной иммунный дефект, но, учитывая сильное влияние этих заболеваний на заболеваемость и смертность, все случаи эозинофилии требуют тщательного клинического обследования (Williams K., et.al., 2015).

   Определение сывороточного Ig (IgG, IgM, IgA и IgE) является первым шагом в оценке гуморального иммунитета и помогает диагностировать количественный дефицит Ig, такой как врожденная агаммаглобулинемия, общий вариабельный ID или дефицит IgA и другие аномалии антител. связаны с дефектами, такими как синдром гипер-IgE или гипер-IgM.

    Что касается гематологической оценки, настоятельно рекомендуется цитологическое исследование аспирата костного мозга и образцов биопсии.  Также рекомендуется иммунофенотипирование костного мозга и/или тканей в зависимости от рассматриваемого заболевания, например, в случае лимфопролиферативного заболевания. Наконец, цитогенетические исследования назначают пациентам с недостаточностью костного мозга.

Первичный иммунодефицит

     Комитет по классификации первичных иммунодефицитов Международного союза иммунологических обществ (IUIS) определил 8 больших групп PID (9, если включены фенокопии), в зависимости от основного иммунного нарушения или преобладающего симптома, наиболее частыми из которых являются дефициты антител, четко определенные синдромы, Т – клетки, дефекты функции фагоцитов и комплемента.  

   На сегодняшний день наследственный, генетический дефект иммунной системы был идентифицирован в 344 различных PID (Picard C., et.al., 2017).  Его причинами могут быть одиночные мутации в гене, генетический полиморфизм или взаимодействия нескольких генов ( полигенная этиология).

    Аутоиммунитет и иммунная дисрегуляция могут приводить к цитопении и представляют собой ключевые признаки многих первичных иммунодефицитов (PID). Особенно, когда цитопения является начальным симптомом PID, порядок и глубина диагностических шагов должны выполняться в соответствии как с иммунологическим, так и с гематологическим подходом, что поможет исключить такие заболевания, как системная красная волчанка, общий вариабельный иммунодефицит и аутоиммунный лимфопролиферативный синдромы, гемофагоцитарные нарушения, лимфопролиферативные заболевания и новые болезни, такие как синдром MonoMac (дефицит GATA2), дефицит CD27, дефицит липополисахарид-чувствительного бежевого якоря (LRBA), активированный синдром PI3KD (APDS), Х-сцепленный иммунодефицит с дефектом магния (дефицит MAGT1) и другие (Seidel M., 2014). Осведомленность о потенциально вовлеченных спектрах заболеваний, начиная от гематологических до ревматологических и иммунологических нарушений, имеет решающее значение для выявления определенной доли фенотипов и генотипов PID среди описательных диагнозов, таких как аутоиммунная гемолитическая анемия, хроническая иммунная тромбоцитопения, синдром Эванса, тяжелая апластическая анемия/рефрактерная цитопения и другие.

     Дефекты Т-эффекторных клеток могут приводить к клеточному аутоиммунитету, аналогично дефекту созревания В-клеток, а именно, нарушенное развитие Т-клеток может привести к отсутствию функциональных эффекторов против чужеродных или опасных антигенов и одновременно дать «неэлиминированные» аутореактивные клоны с Т-клетками (рецепторы, направленные против аутоантигенов).  Дефекты передачи сигналов или рекомбинации или редактирования Т-клеточных рецепторов могут приводить как к дефициту FOXP3-позитивных регуляторных Т-клеток (Tregs), так и к неполному развитию эпителиальных клеток медуллярного тимуса, экспрессирующих аутоиммунный регулятор транскрипционного фактора, что приводит к периферической и центральной толерантности (Anderson G., et.al., 2014). Таким образом, многие классические Т-клеточные расстройства, такие как комбинированные иммунодефициты (СID), ​​при которых отсутствуют наивные Т-клетки, основаны на гипоморфных мутациях в генах, обычно связанных с тяжелым CID.

     Инфекции являются наиболее распространенным маркерами первичного иммунодефицита . Увеличение количества ядросодержащих эритроцитов (NRBC) интерпретируется как системный воспалительный ответ. Тромбоциты играют важную роль в патогенезе воспалительных заболеваний. Взаимосвязь показателей тромбоцитов и активности заболевания продемонстрирована при различных воспалительных заболеваниях. 

   В результате исследования, проведенного  Ekici-Günay N et.al. ( 2017) было выявлено, что NRBC положительно коррелирует  с CRP , WBC, PLR , PDW  и PLCR ( соотношение крупных тромбоцитов ) , и отрицательно коррелирует с PDW у пациентов с первичным иммунодефицитом . Уровень отсечения 0,80% NRBC, ≥15.55% PDW, ≥8.65 MPV и ≥43.67 PLR показал наилучшую эффективность для прогнозирования первичного иммунодефицита , с чувствительностью 81%, специфичностью 27%; Чувствительность 61%, специфичность 37%; Чувствительность 70%, специфичность 43%; 54% чувствительность, 40% специфичность соответственно. 

     Таким образом, эти показатели могут быть использованы в качестве вспомогательных диагностических маркеров первичного иммунодефицита  с положительным NRBC, показывая более значимые результаты, чем те, которые известны как традиционные маркеры инфекции для прогнозирования этого патологического состояния. 

   Повышенные показатели  NRBC и MPV и низкий PDW связаны с инфекциями и могут быть полезны при раннем диагностическом подозрении на первичный иммунодефицит. 

   Первичные иммунодефициты часто влияют на костный мозг, выход или разрушение клеток крови. У большинства нарушений иммунной дисрегуляции регистрируется аутоиммунная нейтропения, потому что аутоиммунные цитопении являются общими для этих расстройств.

   Аутоиммунная цитопения характерна для всех PID. Примечательно, что группа с первичным нарушением регуляции иммунитета (PIRD) сильно обогащена аутоиммунитетом, перекрывающимся с PID. Многие пациенты с PIRD имеют и множественные аутоиммунные заболевания; например, 79% людей с дефицитом LRBA имеют множественные аутоиммунные заболевания (Habibi S, et.al., 2019). С другой стороны медали появляется понимание того, что PID часто встречается в когортах с аутоиммунной цитопенией, особенно среди пациентов с синдромом Эванса, где 40% случаев являются PID (Hadjadj J, et.al., 2019).

   Подобно самокупирующимся доброкачественным формам пост- или параинфекционной аутоиммунной цитопении или приобретенной аутоиммунной нейтропении детского возраста, которые обычно возникают независимо от (признанного) основного PID, многие, но важно не все цитопении у пациентов с сопутствующими PID опосредованы аутоантителами.

   Исследование, посвященное начальным клиническим проявлениям подтвержденного PID, показало, что у большинства пациентов (68%) в анамнезе были инфекции, но исключительное внимание к проявлениям, связанным с инфекцией, могло  пропустить значительное число пациентов, у которых изначально были другие признаки, такие как иммунная дисрегуляция (Thalhammer J, et. al., 2021).

Лечение первичных иммунодефицитов

    При охарактеризованных в настоящее время фенотипах PID внутривенная или подкожная IGRT показана при агаммаглобулинемии из-за отсутствия В-клеток и при гипогаммаглобулинемии с недостаточной выработкой антител. Тем не менее, использование IGRT должно оцениваться индивидуально у пациентов с нормальным IgG и дефектной функцией антител, гипогаммаглобулинемией и нормальной функцией антител, изолированным дефицитом подклассов IgG с рецидивирующими инфекциями и рецидивирующими инфекциями из-за сложных, нехарактерных иммунологических механизмов.

   У пациентов с PID лечение инфекции относительно простое и может осуществляться с помощью антибиотиков и IGRT. Однако неинфекционные осложнения, такие как аутоиммунитет, воспаление, лимфопролиферация и злокачественные новообразования, а также тяжелая аллергия, трудно поддаются лечению с помощью традиционных методов лечения. Аутоиммунные осложнения могут предшествовать инфекции и могут формировать кластер различных заболеваний (например, иммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия, узелки в легких, энтеропатия).

Вторичный иммунодефицит

      Вторичный иммунодефицит особенно часто встречается при опухолях , возникающих вследствие поражения иммунной системы , таких , как миелома, лимфома или лейкемия. Многие опухоли иммуносупрессивны. Они , вероятно, имеют определенное селективное примущество , поскольку уклоняются от деструкции цитотоксическими клетками.

       Эти иммунодефициты проявляются клинически как более частые инфекции или необычные инфекционные осложнения, а иногда и как оппортунистические инфекции . Нарушения иммунной системы, вызванные SID, влияют как на врожденный, так и на адаптивный иммунитет; они могут быть малозаметными, а клинические проявления часто гетерогенны.

     Диагностика SID включает общий анализ крови, количественное определение сывороточных иммуноглобулинов и биохимическую панель (основная функция печени и почек, общий белок и альбумин). По возможности также рекомендуется оценка выработки антител.

    Вторичный иммунодефицит  может возникнуть в результате болезней, приема препаратов или  недостаточного питания. Последнее встречается достаточно редко и может проявиться в снижении потребления белка или определенных элементов , например , цинка. Инфекции , такие как малярия или корь также могут стать причиной вторичного иммунодефицита.  

    Ятрогенными причинами иммунносупрессии часто являются препараты , которые назначаются с целью подавления воспаления или терапии аутоиммунных болезней или с целью профилактики отторжения материала трансплантации. Радиация и цитотоксические препараты, используемые для лечения злокачественных новообразований также ятрогенные причинами вторичного иммунодефицита. Небольшое количество нейтрофилов должно насторожить врача в отношении формирования иммуносупрессии , например , медикаментозного  вторичного иммунодефицита вследствие приема клозапина.

Лечение вторичного иммунодефицита

    Использование подкожной или внутривенной IGRT для SID менее четко определено, чем для PID, и в основном основано на опыте лечения последних.

     IGRT можно рассматривать у тщательно отобранных пациентов с CLL, у которых также есть гипогаммаглобулинемия с рецидивирующими бактериальными инфекциями и недостаточной продукцией специфических антител, поскольку инфекции в настоящее время являются основной причиной заболеваемости и смертности у этих пациентов.

     IGRT также показан у пациентов с множественной миеломой и рецидивирующими серьезными бактериальными инфекциями, у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, и у пациентов со многими другими заболеваниями (рак, воспалительные или аутоиммунные заболевания), которые получали лечение, снижающее уровень В-клеток. Иммунологическое влияние на SID новых методов лечения, нацеленных на ключевые молекулы дифференцировки, созревания или апоптоза B-клеток, еще не изучено.

      Опыт, полученный с первым поколением моноклональных антител против CD20, показал, что низкие исходные уровни IgM и IgG в сыворотке связаны с повышенным риском инфекции, и наблюдается кумулятивный эффект после повторных циклов.  Вторичные ответы антител, по-видимому, не затрагиваются после терапии моноклональными антителами против CD20, но несколько исследований по иммунизации показали, что первичные ответы заметно нарушены.

    Что касается выбора между подкожным или внутривенным введением, оба пути продемонстрировали эквивалентность с точки зрения эффективности и безопасности, однако, системные побочные эффекты чаще встречаются при внутривенном введении, а более мягкие местные эффекты при подкожном (Lingman-Framme J, et.al., 2013).

HIV – инфекция

    Лабораторная диагностика вторичного иммунодефицита часто начинается  с полного анализа крови (CBC) и мазка крови. Эти тесты используются для оценки наличия лимфопении, аномальных или необычных лимфоцитов или фагоцитарных клеток и любых связанных с ними серьезных гематологических нарушений, которые могут указывать на PID. Например, значительная лимфопения может быть первым признаком Т-клеточного (клеточного) иммунодефицита. Другие важные диагностические инструменты включают анализы пролиферации лимфоцитов и проточную цитометрию, которые позволяют проводить подсчет В-клеток, Т-клеток и NK-клеток, а также оценку маркеров лимфоцитов, вариабельности Т-клеток и рецепторов адгезии, которые могут быть связаны со специфическими иммунные дефекты.

    Приобретенный иммунодефицитный синдром ( AIDS) вследствие заражения вирусом иммунодефицита ( HIV), который относится к ретровирусам, содержащий небольшое количество RNA , которая кодирует три важных вирусных гена : оболочка, ферменты ( обратимая транскриптаза и протеаза). Конформационные изменения вызванные gp41 экспрессируются на вирусе , который пенетрирует в клетки хозяина . Этот процесс позволяет HIV инфицировать : CD4+ Т – клетки , моноциты и макрофаги , дендритные клетки ( эпителиальные антиген – презентирующие клетки).

    Неэффективный гемопоэз, от прямого подавления клеток-предшественников костного мозга HIV-инфекцией или косвенно через чрезмерную секрецию воспалительных цитокинов, индуцированных HIV, может ослабить гематопоэз.  Впрочем, то же самое можно сказать о дефиците питательных веществ, инфильтративном заболевании костного мозга инфекционного или неопластического происхождения и неблагоприятных лекарственных эффектах.  Цитопении играют значительную роль в заболеваемости, связанной с HIV, поскольку они препятствуют противовирусной терапии.

   Частота возникновения цитопений напрямую коррелирует со степенью иммуносупрессии, вызванной HIV, и они были важными причинами повышенной заболеваемости и смертности, которые были отличительной чертой первых лет эпидемии СПИДа. Нарушения гемопоэза, однако, встречаются гораздо реже в современную эпоху комбинированной антиретровирусной терапии (СART). . Ожидаемая выживаемость людей, живущих с HIV  , которым был поставлен диагноз на ранних стадиях инфекции и которые имеют доступ к современным противовирусным препаратам, теперь конкурирует с населением в целом (Rodger et al , 2013). Для тех, кто не находится на СART, либо из-за отсутствия доступа к медицинской помощи, либо из-за задержки в диагностике, естественный анамнез нелеченного HIV остается связанным с высокой распространенностью анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Частота цитопений имеет тенденцию увеличиваться по мере прогрессирования HUV-инфекции от бессимптомной инфекции до прогрессирующего заболевания и СПИДа (Fangman ,  Scadden, 2005) .

      Анемия является наиболее распространенной гематологической патологией у пациентов с вирусом иммунодефицита человека (HIV). Ее распространенность колеблется от 1,3% до 95%, нормоцитарная нормохромная анемия является преобладающим типом с последующей микроцитарной анемией. Несколько факторов играют роль в развитии анемии у пациентов с HIV, включая хронические заболевания, оппортунистические инфекции, дефицит питательных веществ и токсичность лекарств. По мере прогрессирования HIV-инфекции распространенность и тяжесть анемии также возрастают.

     Тромбоцитопения является вторым наиболее частым осложнением инфекции вирусом иммунодефицита человека ( исходным сигналом заболевания) , которая встречается у 3-40% людей с HIV-инфекцией и может возникнуть на любой стадии ВИЧ-инфекции. Хроническая инфекция с HIV в настоящее время хорошо характеризуется хронической иммунной тромбоцитопенической пурпурой Возможные механизмы, о которых сообщалось, это иммуноопосредованное разрушение тромбоцитов антителами, перекрестно реагирующими антителами, которые направлены на белки HIV, в частности, gp120 и p-24. Этот тип разрушения тромбоцитов называется иммунной тромбоцитопенической пурпурой (ITP), которая характеризуется очень низким количеством тромбоцитов с нормальным гематокритом и количеством лейкоцитов.

    Лейкопения также являются достаточно  распространенным гематологическим нарушеним, возникающим в результате заражения вирусом иммунодефицита человека. 

     Нейтропения является наиболее распространенной лейкопенией у ВИЧ-инфицированных.  Она может наблюдаться  у 10-30% ВИЧ-инфицированных с запущенным заболеванием ( нейтропения является независимым фактором риска развития бактериемии и увеличением смертности). 

   ВИЧ-инфекция подавляет костный мозг и приводит к снижению уровня гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, фактора, который стимулирует выработку лейкоцитов в костном мозге и влияет на линию гранулоцитов-макрофагов, что приводит к лейкопении и нейтропении. Также миелосупрессивные препараты или другие оппортунистические инфекции, включая цитомегаловирус, туберкулез, гистоплазмоз и лейшманиоз, могут вызывать лейкопению. 

   Кроме того, HIV-инфекция может непосредственно приводить к лимфопении по мере прогрессирования инфекции, что приводит к уменьшению количества лимфоцитов CD4 +.

    Было предложено три основных этиологических фактора  для объяснения наблюдаемой цитопении, характеризующей HIV-инфекцию. 

    Во-первых, HIV может напрямую влиять на гемопоэтические стволовые клетки с результирующим патологическим  эффектом. Хотя первоначальные исследования не смогли обнаружить HIV-инфекцию CD34 ⁺ HSCs, более поздние данные указывают на инфекцию, по крайней мере, в подгруппе людей (Pierson et al , 2000; Pace & O'Dohert , 2013).  Тем не менее, значение этого события, кроме как для увеличения латентности вируса, неясно.

    Во-вторых, белки HIV (включая гликопротеины поверхностной оболочки) способствуют аберрантной активации воспалительных путей, в том числе белков, которые регулируют TNF -α, интерлейкинов IL1 и IL6. Колебания уровня цитокинов могут влиять на состояние костного мозга и, тем самым, оказывать косвенное влияние на гемопоэтические стволовые клетки (Kuller et al , 2008) . IL6 особенно интересен, потому что он опосредует выработку гепсидина, основного регулятора гомеостаза железа. Белок лептин также может действовать как индуктор гепсидина и связан с анемией и нарушением чувствительности к эритропоэтину у пациентов с HIV-инфекцией (; Zhao et al , 2013)  

    . В-третьих, HIV-инфекция поражает лимфоциты, нейтрофилы и макрофаги / моноциты и может вызывать уменьшение эндогенного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), что приводит к снижению роста клеток-предшественников гранулоцитов-макрофагов (Groopman, 1990 )  

    Использование антиретровирусных препаратов может положительно или отрицательно повлиять на эти нарушения. Таким образом, конкретный диагноз и определение гематологических и иммунологических параметров необходимы для начала и мониторинга раннего лечения, чтобы предотвратить прогрессирование заболевания.

    В исследовании , проведенным Enawgaw B. et.al. ( 2014) на больных с ВИЧ, распространенность анемии, лейкопении, тромбоцитопении, нейтропении и лимфопении составила 11,7%, 35,9%, 4,1%, 28,3% и 2,1% у пациентов с антиретровирусной терапией (HААРТ)  и 29,7%, 16,6%, 9%, 14,5% и 2,1% у пациентов, не получавших HААРТ, соответственно . Существовала значительная разница в общем количестве лейкоцитов, эритроцитов, HB, MCV, MCH, MCHC, MPV и CD4 между пациентами, получавшими HААРТ и не получавших HААРТ. Распространенность анемии была высокой у пациентов, не получавших HААРТ, в то время как распространенность лейкопении и нейтропении была выше у пациентов, получавших HААРТ, причем распространенность увеличивалась с уменьшением количества CD4.

     Гематологические расстройства корректируются комбинированной антиретровирусной терапией, которая также снижает вирусную нагрузку.

   Гематологические параметры являются важными инструментами мониторинга для оценки лечения и прогноза при HIV. Использование антиретровирусных препаратов положительно или отрицательно влияет на эти параметры в зависимости от выбора используемой комбинации. Хотя многие лекарства, используемые для лечения связанных с HIV заболеваний, являются миелосупрессивными, тяжелая цитопения чаще всего связана с применением зидовудина.