Иммунологические аспекты шизофрении ( новые подходы к диагностике и терапии)

       Возможно , шизофрению следует рассматривать , как сочетание нескольких синдромов или фенотипов, каждый из которых имеет свой вариант патогенеза.  Один  механизмов заболевания, по-видимому, включает нарушение регуляции иммунной системы и нейровоспаление. Вероятно, исследования шизофрении должны быть направлены на выявление надежных биомаркеров для диагностики и мониторинга иммунного биофенотипа шизофрении и разработки более эффективных  противовоспалительных и иммуномодулирующих препаратов.

       Мета-анализы показывают, что у пациентов с шизофренией наблюдаются признаки периферического воспаления низкой степени с активацией нескольких провоспалительных цитокинов  и С-реактивный белок. Напомним читателю моего Блога , что основным результатом исследований по изучению ассоциаций генома (GWAS) была устойчивая генетическая связь между шизофренией и локусом главного комплекса гистосовместимости (MCH) на хромосоме 6 . Эта генетическая восприимчивость к шизофрении может быть частично объяснена вариантами фактора комплемента 4 (С4), возможно, связанными с повышенной синаптической обрезкой во время развития мозга. Кроме того, исследования показывают повышенный риск развития шизофрении у лиц с пренатальным воздействием гриппа, хотя это и оспаривается некоторыми авторами  или с повышенными титрами антител IgG к токсоплазме гондии, что , вероятно, может работать совместно с генетическим фоном.

     Интересно отметить , что патологическое влияние пренатальной инфекции может быть неспецифическим эффектом воспалительного ответа , а  повышения уровня цитокинов играет большую роль, чем специфический эффект конкретного инфекционного агента. Более того, исследования посмертного мозга пациентов с шизофренией предполагают повышение активности микроглии . Несомнено , появление новых алгоритмов лечения для конкретного  пациента выиграет от идентификации надежных иммунобиомаркеров шизофрении. Кроме того, необходимы тераностические биомаркеры, предсказывающие эффекты лечения противовоспалительными или иммуномодулирующими лекарственными средствами.

     Как известно,  назначение больным шизофренией D2-блокаторов предполагает синдромологическое лечение бреда и галлюцинаций и сравнительно  эффективную профилактику рецидивов этого психического расстройства, но кардинально модифицирующего болезнь эффекта при шизофрении не выявлено. Иммуномодулирующее лечение может быть направлено на патологические процессы ( патогенетические звенья) , более близкие к корням или истокам психотического расстройства, чем в случае с современными лекарственными средствами, блокирующими D2-рецептор, и, соответственно, может лечить не только психопатологические симптомы и синдромы. 

   С начала этого века  было проведено несколько исследований, посвященных изучению потенциального эффекта нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAIDS), эстрогенов, статинов, жирных кислот EPA / DHA, давунетида, миноциклина и N-ацетилцистеина при шизофрении. Кроме того, появляются исследования с моноклональными антителами к цитокинам или рецепторам цитокинов , которые  специально таргетированы  на один компонент иммунной системы и , что открывает новые  возможности для более точной терапии психических расстройств и шизофрении , в частности. Это быстро развивающаяся область нейропсихиатрии , которая в настоящее время включает в себя  ряд хорошо зарекомендовавших себя вариантов лечения различных неврологических расстройств, например , таких как рассеянный склероз.

    Как отмечалось выше, шизофрения является синдромом, состоящим из нескольких фенотипов заболевания с рядом различных патогенетических процессов  . Один из таких  механизмов болезни может быть связан с иммунитетом, в то время как другие могут в большей степени зависеть от нарушенного энергетического обмена или нарушения функции синапсов.

   В двух исследованиях инфликсимаба, который блокирует фактор некроза опухоли (TNF) -α у пациентов с большой депрессией, лечение получали только  те пациенты , у которы С - реактивный белок был выше определенного уровня. 

    Как известно, иммунологи выделяют две разные части иммунной системы - это врожденная система, которая реагирует на патогенные микроорганизмы неспецифическим образом, но не дает стойкого иммунитета, и адаптивная система, которая реагирует на специфические антигены таким образом, что обеспечивает длительную защиту.  Длительное распознавание происходит  путем создания клеточных линий, которые дают специфический ответ антител. 

     Клетками врожденной системы являются дендритные клетки, макрофаги, гранулоциты, тучные клетки и клетки естественных киллеров, в то время как гуморальные ответы врожденной системы состоят из системы комплемента, цитокинов и интерферонов. 

      Клетками адаптивной системы являются В- и Т-лимфоциты, тогда как антитела являются гуморальной частью адаптивной системы. Важной частью врожденного ответа являются toll-подобные рецепторы (TLR), расположенные на макрофагах, где они индуцируют фагоцитоз и продукцию альбумина, фибриногена и сывороточного белка амилоида A вместе с CRP - белками острой фазы. Дальнейший острый ответ состоит из продукции цитокинов, которая стимулирует Т- и В-клетки к выработке ответов, специфичных для данного антигена.

     Т-клетки делятся на подмножества на основе их поверхностных рецепторов, и двумя основными типами являются кластер дифференцировки (CD) 4 T-хелперная (h) клетка и CD8 - клетки-киллеры Т. CD4 Th-клетки секретируют большую часть цитокинов организма. 

Цитокины и хемокины

     Цитокины и хемокины представляют собой небольшие молекулы, которые действуют преимущественно в микроокружении секретирующих их клеток, в то время как интерлейкин (IL) -1β, трансформирующий фактор роста (TGF) и TNF являются исключениями из этого и могут также циркулировать по организму. Цитокины и хемокины играют важную роль в коммуникации между клетками иммунной системы, они могут оказывать стимулирующее или ингибирующее действие, и их роль может меняться в зависимости от контекста. Когда активируется CD4 Th-клетка, она может дифференцироваться в Th1 и Th2 эффекторные клетки, продуцирующие различные типы цитокинов.   Клетки Th1 продуцируют интерферон (IFN) - γ, который обладает сильными провоспалительными свойствами, в то время как клетки Th2 при стимуляции продуцируют IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 со смешанными эффектами . Th4-клетки CD4 также могут дифференцироваться в Th17-клетки и индуцированные регуляторные T-клетки (iTreg). Th17 продуцирует несколько цитокинов с преимущественно провоспалительным действием, IL-17, IL-23, IL-21, IL-22 и IL-17 / IL-23 индуцируют иммунную ось IL-17 / IL-23.

IL-1

     Некоторые специфические цитокины требуют особого внимания со стороны психиатров, поскольку, как  сообщается в литературе они связаны с шизофренией. Семейство IL-1 состоит из семи белков, проявляющих преимущественно провоспалительную функцию: IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-33, IL-36a, IL-36b, IL-36g, более того, три антагониста рецептора^  IL -1Ra, IL-36Ra, IL-38 и один цитокин с противовоспалительным действием - IL-37. Семейство IL-1 является плейотропным и  также обладает иммунорегуляторным и кроветворным эффектами.  IL-1 влияет на презентацию антигена и неспецифическую функцию лимфоцитов и тесно связан с врожденным иммунитетом.

    Рецептор IL-1 типа 1 (RI) демонстрирует сильное сходство с TLR. Связывание IL-1 может инициировать и усиливать реакцию острой фазы, вызывая повышение температуры , которая увеличивает миграцию лейкоцитов, стимулируя белки острой фазы, такие как CRP, путем активации оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник (HPA) с кортизолом, регулирующим , как бы врожденную способность к  воспалению и путем индукции молекул адгезии, которые увеличивают рекрутирование лейкоцитов. IL1 в основном продуцируется активированными макрофагами, которые, например, активируются интерфероном (IFN) -γ и бактериальными продуктами.

IL-6

          IL-6 вырабатывается иммунными клетками, адипоцитами, клетками скелетных мышц и эндотелиальными клетками сосудов, а рецептор IL-6 находится на макрофагах, лимфоцитах, нейтрофилах и гепатоцитах. IL-6 стимулирует дифференцировку В-клеток и активацию Т-клеток при остром воспалении и способствует синтезу С - реактивного белка , фибриногена и альбумина при остром ответе. IL-6 влияет на вышеупомянутую дифференцировку клеток Th17 вместе с TGF-β и ограничивает TGF-индуцированную дифференцировку клеток Treg. Усталость, анорексия и лихорадка, связанные с острыми воспалениями, могут быть вызваны IL-6.  Тем не менее, IL6 также играет роль в ослаблении воспалительного ответа путем снижения продукции IL-1β и TNF-α  и путем индукции продукции IL-1 Ra ( и противовоспалительного цитокина IL-10. Последние результаты показывают, что активация IL-6 без сопутствующей активации IL-1 и TNF, например, во время физических упражнений, в основном вызывает противовоспалительное действие .

           TNF -α

      TNF - α является другим провоспалительным цитокином с важными функциями врожденного и адаптивного иммунитета. Он продуцируется в макрофагах и моноцитах, а также в Т-клетках, адипоцитах и ​​клетках гладких мышц и связывается с рецептором фактора некроза опухоли типа I (TNF-RI) и типа II (TNF-RII). За исключением эритроцитов, TNF-RI и TNF-RII расположены на всех клетках организма и участвуют в провоспалительных путях посредством активации ядерного фактора-kB.

    Иммунная система при шизофрении

      Появляется все больше данных, свидетельствующих о нарушении иммунитета при шизофрении, как в исследованиях in vitro, так и in vivo. Иммунные клетки являются краеугольными камнями иммунной системы, и весьма маловероятно, что иммунное нарушение возможного патогенеза  шизофрении будет присутствовать без определенной  сигнатуры иммунных клеток. Метаанализ 16 исследований лимфоцитов при шизофрении в сравнении со здоровыми лицами контроля показали значительное увеличение процента CD4 и CD56 (естественных клеток-киллеров) у пациентов с острым эпизодом этого психического расстройства. Пациенты с первым эпизодом показали значительное увеличение уровней лимфоцитов, CD3 (все Т-клетки) и CD4, а также соотношение CD4 / CD8.  Предполагалось, что абсолютные уровни CD56 зависят от признаков ( психопатологических симптомов и синдромов) , в то время как соотношение CD4 / CD8 может зависеть от состояния больного ( психического расстройства , как нозологической формы). . Исследование 18 пациентов с шизофренией (получавших клозапин) против 18 здоровых людей выявило повышенные моноциты, NK-клетки, нативные B-клетки и CXCR5 + клетки памяти CD4 в группе шизофрении, а также снижение количества DC и нескольких популяций T-клеток. Авторы считают вероятным, что лечение клозапином повлияло на результаты.

    В литературе сообщалось  о повышенном количестве моноцитов на периферии у пациентов с шизофренией и более высокой экспрессии генов для воспалительных цитокинов в циркулирующих моноцитах. Что касается циркулирующих Т-клеток, то в трех  исследованиях было обнаружено уменьшение количества циркулирующих лимфоцитов, в то время как в одном исследовании было обнаружено увеличение количества Th1, Th17 и подавляющих врожденных  Т-регуляторных клеток. . В исследовании пациентов с шизофренией (FES) в первом эпизоде, не получавших лекарств, по сравнению с 70 здоровыми контролями, FES имели значительно более высокую долю Th17 клеток , а доля клеток Th17 положительно коррелировала с общим количеством баллов по шкале PANSS. Интересно отметить , что после 4 недель лечения рисперидоном доля клеток Th17 значительно снизилась. Подчеркнем, что с клинической точки зрения иммунные клетки можно оценивать с помощью хорошо известных и легко доступных методов, например проточной цитометрии.

   
      IL-1β, растворимый (ые) IL-2-рецептор (R), IL-6 и TNF-α значительно повышены при шизофрении в  FES, у пациентов , не принимающих лекарственные средства.  Также были выявлены незначительные изменения IL-2, IL-4 и IFN-γ.  Более ранний метаанализ с 14 исследованиями при FES обнаружил, что IL-1β, sIL-2R, IL-6, IL-12, TNF-α, IFN-γ, TGF-β увеличиваются при  FES по сравнению с контролем.  IL - 17 значительно снижен при первом эпизоде шизофрении. Обнаружение слабого периферического воспаления у подгруппы пациентов, не получавших лекарств, на момент постановки диагноза является одной из наиболее сильных аргументов «гипотезы воспаления» при шизофрении.
        В метаанализе, включающем 8 исследований пациентов, не получавших лекарств, с психозом первого эпизода (FEP), было обнаружено значительное снижение после антипсихотического лечения IL-2 и IL-6.  Исследователи предполагагают, что  IL-1β, IL-2 и IL-6 могут служить маркерами психоза, в то время как TNF-α, IL-17 и IFN-γ все еще повышены после антипсихотического лечения. Антипсихотическое лечение связано со снижением IL-2, повышенным уровнем sIL-2R и sTNF-R1 / R2, а в некоторых исследованиях также увеличение IL-4. Другой метаанализ показал, что sIL-2R и IL-12 увеличивались, а IL-1β, IL-2 и IL-6 снижались при антипсихотическом лечении после среднего периода терапи - 53 дня.   Наиболее последовательным результатом является снижение IL-2 и / или увеличение уровня sIL-2R.  IL-2 в основном секретируется из активированных Т-лимфоцитов и является иммунорегулятором, стимулирующим рост и развитие иммунных клеток в периферической ткани на ранних стадиях иммунного ответа, а также рост олигодендроцитов в нервной ткани. Соответственно, снижение IL-2 после антипсихотического лечения предполагает и снижение иммунного ответа.

      Выявило значительно повышенный уровень IL-6 и TNF-α у пациентов с негативной симптоматикой  по сравнению с теми больными  шизофренией , у которых доминирует позитивная симптоматика. Связь между негативными симптомами и повышенными специфическими цитокинами особенно интересна, поскольку антипсихотики не являются эффективными вариантами лечения негативных симптомов. Испытания лекарств с иммуномодулирующими средствами, нацеленные на негативные симптомы, являются особенно оправданными.

     Мета- анализ суммировал имеющиеся данные об изменениях цитокинов при шизофрении, биполярном расстройстве и большом депрессивном расстройстве (MDD), а также сравнил результаты острой и хронической фаз. IL-6, TNF-α, IL-1RA и sIL-2R были повышены в острых фазах всех трех расстройств. После лечения IL-6 снижался как при шизофрении, так и при MDD, тогда как TNF-α не изменялся.  В хронических состояниях IL-6 был повышен при всех трех расстройствах, в то время как IL-1β и sIL-2R были повышены при шизофрении и биполярном расстройстве.   Авторы исследований приходят к выводу, что существует четкое сходство между острыми фазами во всех трех диагнозах, и они подчеркивают, что все цитокины с повышенными уровнями в этих трех расстройствах модулируются ядерным фактором -κB, который, как часто обнаруживают, активируется при аутоиммунных и воспалительных расстройствах. В то же время , стоит напомнить читателю моего Блога, что цитокиновая активность взаимосвязана с гипоталамической гипофизарной надпочечниковой осью. Поскольку первый психотический эпизод обычно вызывает высокий уровень стресса, неясно, является ли наблюдаемое повышение уровня цитокинов общим феноменом стресса или специфической характеристикой психоза. Измененные уровни цитокинов, связанные с шизофренией, могут быть либо результатом, либо причиной сопутствующего заболевания, либо могут существовать общие иммунопатогенетические механизмы, лежащие в основе как шизофрении, так и, например, сердечно-сосудистого заболевания. И все же , провоспалительные цитокины IL-1β, IL-6 и TNF-α, по-видимому, часто сочетаются  с психозом.

    С - реактивный белок  представляет собой белок острой фазы, продуцируемый в печени и стимулируемый IL-1β, IL-6 и TNF и высвобождаемый макрофагами и адипоцитами.  Диагноз шизофрении  связан с умеренным увеличением С - реактивног белка крови.  Кроме того, у пациентов из Азии или Африки и тех, кто был моложе 30 лет, был более высокий уровень С- реактивного белка.  Увеличение С - реактивного белка  коррелировало с позитивными симптомами шизофрении, но не реагировало на начало антипсихотического лечения. Также имеются данные, указывающие на связь между С- реактивным белком , негативной симптоматикой и  когнитивной дисфункцией у лиц с психозом.  Интересно, что в широком исследовании геномных ассоциаций (GWAS) с использованием менделевской рандомизации было установлено, что генетические факторы, повышающие уровень С - реактивного белка , оказывают профилактическое влияние на развитие шизофрении.  Таким образом, повышение С - реактивного белка  при шизофрении, скорее всего, является результатом развития и наличия заболевания, а не предрасполагающим фактором.

      Распространенность воспаления, определяемая как С - реактивного белка  > 3 мг / л, составила 32% для психотических расстройств, 21% для аффективных расстройств  (F30–39), 22% для невротических расстройств (F 40–48) и 42% для расстройств личности (F60–69), что указывает на то, что воспаление слабой степени может присутствовать во всем диапазоне психических расстройств.   Поскольку ожирение чаще встречается у пациентов с психиатрическим диагнозом, увеличение жировой ткани и, как следствие, более высокий риск развития диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний здесь могут быть промежуточным фактором . Все три белка острой фазы : С - реактивный белок , гаптоглобин (HP), альфа-1-антитрипсин (A1T) повышены и  коррелируют с PSCSS-позитивными симптомами шизофрении.  

      Используя протеомику, одно интересное исследование, сравнивающее FES  с нормой показало, что 9 белков (креатинкиназа m / B, MMP3, ACE, кортизол, TBG, α-2 макроблобулин, тромбопоэтин, TSH и ICAM-1) показали более низкие концентрации у пациентов по сравнению с контролем. Авторы отметили, что большинство из этих белков участвуют в функции эндотелиальных клеток и воспалении. 

     Систематический обзор метаболитных биомаркеров шизофрении, который включал 63 исследования, обсуждал выводы о снижении уровней антиоксидантного витамина Е, полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и фосфолипидов вместе с высокими уровнями метаболитов перекисного окисления липидов, что указывает на окислительный баланс в пользу прооксидантов и, таким образом, также подтверждает воспаление у пациентов с шизофренией.  Некоторые авторы использовали протеомику для разделения пациентов с шизофренией на три группы: с иммунной сигнатурой, с нарушениями факторов роста и с гормональными нарушениями. Такие разделения  могут помочь идентифицировать группы пациентов для специфической аугментации, например, с помощью таких компонентов, как нейростероидные противовоспалительные средства , метформин или селективные модуляторы рецептора эстрогена. 

    Повышение некоторых титров антител также  связано с шизофренией. Систематический количественный обзор, включающий 81 исследование, показал, что повышенные титры аутоантител к рецептору антикардиолипина IgG и N-метил-D-аспартата (NMDA) и некоторые дополнительные аутоантитела были более распространены у пациентов с шизофренией. Напротив, другое исследование трех групп пациентов с шизофренией показало, что аутоантитела к периферическому рецептору NMDA очень редки у пациентов с шизофренией. Также были обнаружены повышенные антитела к глиадину в исследованиях, сравнивающих пациентов с шизофренией со здоровым контролем, но это не относится к антителам, более специфичным к целиакии. Хотя распознавание и раннее лечение аутоиммунного энцефалита является важной частью дифференциальной диагностики шизофрении, неясно, присутствует ли наличие аутоантител в сыворотке крови без специфических симптомов аутоиммунного энцефалита (судороги, быстрое прогрессирование, снижение уровня сознания и стереотипные движения).

Гемато-энцефалический барьер

    Данные исследований свидетельствуют о повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера (BBB) ​​в подгруппе пациентов с шизофренией. Повышенные уровни белка S100B в крови и CSF, которые могут быть вызваны повышенной проницаемостью BBB и повышенный фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) - белок, который, как известно, повышает проницаемость BBB, был обнаружен у пациентов с шизофренией. Также при шизофрении были обнаружены повышенные уровни молекул эндотелиальной адгезии сосудов и рецептора интегрина. Исследование PET, посвященное P-гликопротеину (P-gp), главному оттоку насоса в BBB, показало, что он более активен при шизофрении. Повышенная проницаемость BBB может оказывать вредное воздействие на мозг, вызывая попадание провоспалительных клеток и молекул в мозг. Хотя нет единого мнения относительно лучшего способа мониторинга повышенной проницаемости BBB у пациентов с шизофренией, несколько новых кандидатов, включая матриксную металлопротеиназу-9 (MMP-9), убиквитин-карбоксиконцевую гидролазу-L1 (UCHL-L1), нейрофиламенты, мозговой  нейротропный фактор (BDNF), miRNA в дополнение к S100B и глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) доступны для будущих исследований и предпочтительно агрегируются и применяются в панелях из нескольких биомаркеров.
     Концепция нейровоспаления указывает на врожденные иммунные ответы в центральной нервной системе (ЦНС), которые в основном вырабатываются микроглией и астроцитами , в отличие от термина нейроиммунология, который обозначает адаптивные иммунологические изменения в ЦНС. Исследователями было показано, что классическое нейровоспаление или, точнее, активация микроглии коррелирует с экспрессией микроглии транслокаторного белка (TSPO), который расположен на внешней мембране митохондрий.

Терапия

    Учитывая тот факт, что преднизолон легко проникает через гемато - энцефалический барьер ,в настоящее время проводятся два рандомизированных плацебо-контролируемых дополнительных исследования, посвященных изучению преднизолона на ранней стадии шизофрении и связанных с ней расстройств. Опираясь на опыт целевой иммунотерапии при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Крона, язвенный колит, спондилоартрит и системная красная волчанка, было бы интересно пробовать эту стратегию лечения у пациентов с шизофренией. Тем не менее, следует соблюдать осторожность, поскольку антагонисты цитокинов оказывают ряд неблагоприятных эффектов из-за множественных и плейотропных функций цитокинов. 

    Представляют интерес  новые биологические препараты с иммуномодулирующими свойствами , которые могут быть описаны в соответствии с их целью действия: (1) препараты, направленные на активность в иммунной оси T-helper 17: препараты, направленные на IL-23p19, IL-17 или IL -12 / 23p40, (2) препараты, активные против интерферонов I и II типа, (3) препараты, влияющие на рекрутирование лимфоцитов путем вмешательства в процесс адгезии либо путем ингибирования рецептора сфингозин-1-фосфата, либо путем блокады интегрина, (4) Янус ингибиторы киназы - селективные ингибиторы первого поколения и второго поколения, (5) лекарственные средства, направленные на В-клетки, (6) лекарственные средства, модулирующие функцию Т-клеток, и (7) биспецифичные антитела. 

     Были опубликованы два исследования о влиянии новых биологических препаратов у пациентов с шизофренией, оба с тоцилизумабом, который является гуманизированным моноклональным антителом к ​​рецептору IL-6. ( 8-недельное открытое испытание дополнительных инъекций с 4 мг / кг тоцилизумаба).

      N-ацетилцистеин (NAC) - это препарат с несколькими  показаниями, включая лечение интоксикации парацетамолом. NAC взаимодействует с широким спектром физиологических путей и обладает антиоксидантным и противовоспалительным действием . Интересно, что пациенты с более высокими значениями активности глутатионпероксидазы в клетках крови (GPx _BC)) - показателем окислительного стресса, связанного с уровнями глутатиона в мозге, значительно улучшился при позитивных симптомах, что привело авторов к предположению, что GPx _BC может быть тераностическим маркером для лечения шизофрении NAC.

     Эритропоэтин (ЭПО) представляет собой гликопротеин, секретируемый почками в ответ на гипоксию, который стимулирует эритропоэз в костном мозге. ЭПО также оказывает противовоспалительное действие на мозг, модулируя реакции микроглии и снижая гиперпроницаемость гемато - энцефалического барьера .  Рекомбинантный эритропоэтин  используется в качестве лекарственного средства для лечения анемии, связанной с почечной недостаточностью и терапией рака, а также...  и для того , чтобы  улучшить когнитивные функции у пациентов с шизофренией. 

     Симвастатин показал влияние на негативные симптомы шизофрении. Правастатин значительно снизил общий балл PANSS с исходного уровня в течение  6 недель, но не через 12 недель. Холестерин и липопротеины низкой плотности были снижены. 

    Пиоглитазон является антидиабетическим препаратом, который также подавляет воспалительные процессы ( отмечается значительное уменьшение выраженности негативных  симптомов после 8 недель лечения). 

     Эстрогены также обладают противовоспалительным действием. 

      Миноциклин представляет собой тетрациклин второго поколения с противовоспалительными свойствами и потенциалом для нейропротекторного применения, например, после инсульта. Миноцилин превосходит плацебо по общему баллу PANSS, а также по негативной симптоматики  и общему барру по подшкалам PANSS.

    Заключение

     Поиск тераностических биомаркеров для противовоспалительного или иммуномодулирующего лечения все еще находится в зачаточном состоянии. Многие  методы и биоинформационные ехнологии становятся сегодня все более доступными и, несомненно, будут развиваться и дальше для того , чтобы раскрыть клеточные популяции или молекулы, которые могут служить в качестве тераностических биомаркеров, и смогут помочь оценить вероятность того, что противовоспалительное или иммуномодулирующее лечение будет полезно для отдельного пациента. Несмотря на то, что  исследования с протеомикой, метаболомикой и визуализацией головного мозга предлагают захватывающие перспективы , в настоящее время менее изощренный вариант измерения уровня белка CRP и провоспалительных цитокинов - IL-1β, IL-6, TNF-α, TGF-β – в сыворотке гораздо удобнее для выявления пациентов с воспалением слабой степени.