Известно , что инсулинорезистентность , распространенная при хронических воспалительных системных заболеваниях , служит примером для демонстрации сложных пересечений между эндокринной , нервной и иммуной системами организма.
Глюкокортикоиды играют ключевую роль в лечении многих воспалительных ревматических заболеваний. Терапевтические эффекты варьируют здесь от облегчения боли при артритах до модифицирующих заболевание эффектов при раннем ревматоидном артрите и до выраженных иммуносупрессивных эффектах при васкулитах и системной красной волчанке. Имеются многочисленные свидетельства того, что побочные эффекты более часты при более длительном применении глюкокортикоидов и применении более высоких дозировок, но высококачественных данных о возникновении побочных эффектов недостаточно, особенно для доз, превышающих 10 мг преднизона в день. Основное ревматическое заболевание, его активность , факторы риска и индивидуальная реакция пациента должны определять решения по лечению глюкокортикоидами. Мониторинг побочных эффектов также должен быть адаптирован к пациенту. Рекомендуется постоянно взвешивать плюсы и минусы (риски) глюкокортикоидной терапии.
Существует постоянный поиск новых лекарств с глюкокортикоидным эффектов без потенциальной возможности оказывать вредное воздействие, таких как селективные агонисты глюкокортикоидных рецепторов, но использование нового соединения в клинической практике, вероятно, не произойдет в течение следующих нескольких лет.
Данные опросов населения указывают на использование глюкокортикоидов среди 0,5% населения в целом и 1,4% женщин в возрасте старше 55 лет. Почти все пациенты с ревматической полимиалгией, гигантоклеточным артериитом и системным васкулитом используют системные глюкокортикоиды.
Глюкокортикоиды являются очень эффективными противовоспалительными и иммунодепрессивными препаратами, но их применение сдерживается опасениями и опасностью возникновения побочных эффектов. Считается, что эффекты глюкокортикоидов опосредованы различными механизмами. Классические геномные механизмы, приводящие к изменениям в экспрессии генов, являются наиболее важными в терапии низкими дозами глюкокортикоидов. Эти эффекты проявляются после прохождения молекул глюкокортикоидов через клеточную мембрану, связывания с неактивным цитозольным рецептором глюкокортикоидов, образования активированного комплекса глюкокортикоидно-цитозольного рецептора глюкокортикоидов и перемещения этого комплекса в ядро.
Трансактивация и трансрепрессия могут быть инициированы в ядре. Трансактивация обусловлена связыванием двух активированных глюкокортикоидно-цитозольных рецепторных комплексов глюкокортикоидов в качестве димера с промотором регулируемых глюкокортикоидами генов, что приводит к усилению регуляции синтеза определенных регуляторных белков путем активации транскрипции. При трансрепрессии комплексы мономеров глюкокортикоидно-цитозольного рецептора глюкокортикоидов влияют на активность (провоспалительных) факторов транскрипции, таких как белок-активатор 1 и ядерный фактор-κB, приводя к подавлению (провоспалительного) синтеза белка. Геномные процессы требуют, по крайней мере, 30 минут, прежде чем можно будет наблюдать изменения в синтезе регуляторного белка, но обычно для того, чтобы изменения произошли на уровне клетки, ткани или органа, потребуются часы или дни. До недавнего времени считалось, что репрессивные противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов основаны главным образом на трансрепрессии, тогда как отрицательные эффекты - за исключением риска инфицирования - и метаболические действия глюкокортикоидной терапии основывались на трансактивации. Эта точка зрения была пересмотрена в связи с гипотезой , согласно которой некоторые ключевые противовоспалительные действия глюкокортикоидов вызваны активацией генов. Кроме того, исследование мышиного штамма с дефицитом образования димерных глюкокортикоидно-глюкокортикоидных рецепторных комплексов и, следовательно, с дефицитом трансактивации, показало - наряду с неспособностью глюкокортикоидов вызывать полный противовоспалительный ответ - классические побочные эффекты, такие как остеопороз.
При терапии очень высокими дозами также возникают негеномные эффекты, которые проявляются в течение нескольких минут. Эти негеномные механизмы опосредуются через цитозольный глюкокортикоидный рецептор, через мембраносвязанный глюкокортикоидный рецептор и через неспецифические взаимодействия с мембранами клеток и органелл, в том числе митохондрий. Величина геномного эффекта глюкокортикоидных препаратов определяет эквивалентность их дозы. Дексаметазон и бетаметазон являются наиболее сильнодействующими препаратами, за которыми следуют метилпреднизолон, преднизо (ло) н, кортизол и кортизон. Дозировки специфических глюкокортикоидных препаратов часто выражаются в зависимости от эффективности наиболее часто используемого препарата; то есть преднизона.
Применение глюкокортикоидов (доза, длительность, назначение) зависит от диагноза, показаний к терапии глюкокортикоидами и цели лечения.
Глюкокортикоиды являются основными препаратами для терапевтических стратегий при миозите, ревматической полимиалгии и системном васкулите. При других ревматических заболеваниях глюкокортикоиды являются дополнительной терапией или вообще не используются. Монотерапия глюкокортикоидами применяется при ревматической полимиалгии; часто ремиссия может быть достигнута с помощью лечения, начинающегося с преднизона 15 мг или эквивалентной суточной дозы.
Глюкокортикоиды также представляют собой наиболее важный класс лекарств при гигантоклеточном артериите. Для этого заболевания часто используются более высокие начальные дозы (в основном, от 40 до 60 мг преднизона или эквивалент в день). Кроме того, в случае (временной) острой потери зрения применяется пульсовая-терапия. При лечении ревматической полимиалгии и гигантоклеточного артериита к глюкокортикоидам иногда добавляют другие иммуномодулирующие препараты в качестве средств, щадящих глюкокортикоиды, для уменьшения дозы или продолжительности терапии глюкокортикоидами. Тем не менее, результаты исследований глюкокортикоидсберегающих свойств других иммунодепрессантов, то есть использования других препаратов для снижения кумулятивной дозы глюкокортикоидов, не являются убедительными. Результаты рандомизированных контролируемых испытаний при ревматической полимиалгии на глюкокортикоид-щадящие эффекты метотрексата , азатиоприна и инфликсимаба были противоречивыми. То же самое относится и к дополнительному лечению метотрексатом , циклоспорином , этанерцептом и инфликсимабом при гигантоклеточном артериите. Последнее ретроспективное исследование у 23 пациентов показало, что лефлуномид эффективен в качестве средства, щадящего глюкокортикоиды, у пациентов с трудно поддающимся лечению гигантоклеточным артериитом и ревматической полимиалгией, но это все еще необходимо подтвердить в рандомизированных контролируемых исследованиях.
Добавить комментарий