Опубликовано
Ревматоидный артрит (RА) является наиболее распространенной воспалительной артропатией. Большинство доказательств, полученных из генетики, анализа тканей, моделей и клинических исследований, указывают на иммуноопосредованную этиологию, связанную с нарушением регуляции стромальных тканей, которые способствуют распространению хронического воспаления и разрушения суставов. Продромальная фазе ревматоидного артрита, которая длится от нескольких месяцев до нескольких лет, может характеризоваться наличием циркулирующих аутоантител, увеличением концентрации и диапазона воспалительных цитокинов и хемокинов и измененным метаболизмом.
Клиническое начало болезни включает синовит и системные сопутствующие заболевания, влияющие на сосудистую сеть, обмен веществ и кости. Целевая иммунотерапия и агрессивные стратегии лечения существенно улучшили клинические результаты и улучшили представления о патогенезе но кардинального лечения этого заболевания сегодня не существует .
Нарушение иммунной регуляции было впервые предложено в качестве основного звена патогенеза ревматоидного артрита (RA) благодаря обнаружению антител против иммуноглобулина G (IgG), известных как ревматоидные факторы, первоначально Е. Waaler , а затем более полно описанными H. Rose в 40-х годах прошлого века. Сегодня аутореактивность как ключевой компонент патогенеза доминирует в концептуальном ландшафте ревматоидного артрита , хотя другие механизмы, как иммунологические, так и тканевые, явно способствуют патогенезу этого заболевания. Таким образом, RA характеризуется признаками нарушения врожденного иммунитета, включая активацию комплемента, опосредованную иммунным комплексом; адаптивные иммунные ответы против «собственных» антигенов, включающих преимущественно посттрансляционно модифицированные белки; дисрегулированные цитокиновые сети ( Firestein , 2012 ).
Вероятно, RA начинается с генетического фона высокого риска, который в сочетании с эпигеномными метками, способствуют наследуемости и хронификации болезни, и стохастическим воздействием окружающей среды, которое создает неоэпитопы, запускают каскад событий, вызывающих синовит и, в конечном итоге, хронический деструктивный артрит. Скорее всего, ревматоидный артрит можно считать синдромом с общим клиническим фенотипом, возникающим в результате различных путей, действующих по-разному, хотя часто с частичным совпадением, у отдельных пациентов.
Генетика
Генетические факторы, несомненно, играют роль в риске, степени тяжести и прогрессировании RА. Монозиготные близнецы имеют RА в 12–15% случаев по сравнению с 1% для населения в целом и около 2–5% для двойняшек или других родственников первой степени. Это относительно низкое соответствие влияет на многие другие факторы, включая факторы окружающей среды и микробиом в патогенезе этого расстройства. Отметим также, что генные последовательности не являются единственным детерминантом наследуемости, и эпигенетические метки, вероятно, также вносят свой вклад, особенно для монозиготных близнецов ( Kaminsky et.al., 2009).
Наиболее важный генетический аллель риска для ревматоидного артрита находится в локусе главной гистосовместимости класса (МНС), на долю которого приходится около 40% генетического влияния. Отношение шансов развития RA у людей с аллелями MHC класса II HLA-DR4 составляет 5: 1. Эта связь между HLA-DR и RA была впервые описана в 1970-х годах с наблюдением, что HLA-DR4 присутствует у 70% пациентов с RA, по сравнению с примерно 30% из контрольной группы. Так называемый общий «эпитоп восприимчивости» (SE) был идентифицирован в аминокислотах с 70 по 74 в третьей гипервариабельной области цепи DRβ. Последовательность, связанная с заболеванием, обычно представляет собой глутамин-лейцин-аргинин-аланин-аланин (QKRAA), который присутствует в некоторых DR4 и DR14, в дополнение к цепям DR1β. SE с ближайшими ссылками на RA включает в себя DRB * 0401, DRB * 0404, DRB * 0101 и DRB * 1402). SE также связан с повышенной тяжестью заболевания, такой как внесуставные проявления и прогрессирование эрозий.
Область "эпитопа восприимчивости" (SE) преимущественно обращена в сторону от антигенсвязывающей "бороздки", которая связывает обработанные пептиды для презентации Т-клеткам, что вызывает некоторые вопросы об их точной роли. RA-специфические пептиды, которые связываются с QKRAA-содержащими молекулами, было трудно идентифицировать ( Kirschmann et.al., 1995) . Это наблюдение привело к предположению, что SE может также частично способствовать формированию репертуара Т-клеток в тимусе, изменяя внутриклеточный перенос HLA-DR и нагрузку антигеном, или "служа" аутоантигеном. Чтобы понять роль SE, идентифицировали дополнительные аминокислоты, расположенные в основании антигенсвязывающего комплекса, в качестве вероятного объяснения выбора антигена, особенно вариантов лейцина или валина в аминокислоте 11. Серин в аминокислоте 11 снижает риск развития ревматоидного артрита . Аллели риска могут непосредственно увеличивать риск посредством представления артритогенных антигенов, таких как цитруллинированные белки. Например, цитруллинированные пептиды виментина связываются гораздо реже с HLA-DR RA, чем нативный белок; напротив, другие MHC не проявляют этого дифференциального связывания ( Law et.al., 2012). Последующие исследования кристаллов подробно охарактеризовали природу цитруллинированного пептида, связывающегося с HLADRB1 . Аллели, ассоциированные с RA, эффективно представляют цитруллинированные пептиды Т-клеткам, которые, в свою очередь, продуцируют большее количество цитокинов IL-17 и IFNγ, чем нативный пептид. Адаптивные иммунные ответы на цитруллинированные пептиды также характеризуются наличием «антител против цитруллинированных пептидов» (ACPA), наблюдаемых у 80–90% пациентов с ревматоидным артритом.
Вместе эти данные подтверждают мнение о том, что риск HLA-DR для RA основан, по крайней мере частично, на увеличенной эффективности презентации антигена для измененных пептидов, а не нативных белков . Цитруллинирование пептидов в присутствии стресса окружающей среды является повсеместным в клетках млекопитающих и не является уникальной особенностью RA. Вместо этого продуцирование антител, распознающих цитруллинированные пептиды, дифференцирует людей в группе риска. Появление многочисленных других посттрансляционно модифицированных белков-мишеней, например, посредством карбамилирования или ацетилирования, распознаваемых аутоантителами при RA, согласуется с представлением об измененной презентации посттрансляционно модифицированных пептидов; другие семейства измененных пептидов могут быть вовлечены в отдельные группы пациентов.
В целом , исследования ассоциаций генома (GWAS) и метагеномный анализ выявили более 100 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) и генов, связанных с ACPA + RA, за пределами HLA. RAP-ассоциированные SNP имеют тенденцию группироваться вокруг иммунных генов . Генетическая архитектура RA недавно была тщательно рассмотрена ( Kim et.al., 2017) . Вкратце, отдельные SNP обычно обеспечивают скромный вклад в риск с отношениями шансов, как правило, в диапазоне от 1,05 до 1,2, хотя это не должно указывать на низкое функциональное воздействие. Комбинации этих генов могут потенциально взаимодействовать для увеличения риска. Например, относительно редкая комбинация SNP HLA-DR, PTPN22 и TRAF1-C5 увеличивает риск более чем в 40 раз ( Firestein , Zvaifler , 2002). Хотя, несомненно, существуют дополнительные комбинации или редкие варианты с высокой пенетрантностью, вклад вновь выявленных генов в общий риск становится все более небольшим. Примечательно, что метаанализ пациентов с ACPA - RA показывает некоторые отличия от болезни ACPA +, что согласуется с идеей, что «серонегативный RA» следует рассматривать как отдельную клиническую патологическую единицу.
Интригующие индивидуальные не-MHC-связи связаны с пептидинал-аргиназой деиминазой (PADI) и PTPN22. Продукты гена PADI - это ферменты, которые превращают аргинин в цитруллин, создавая новые потенциальные антигены, которые связываются с RA-ассоциированными белками MHC. Расширенный гаплотип PADI4 продлевает стабильность мРНК и, следовательно, может усиливать цитруллинирование пептидов . Увеличение риска развития RA в 2 раза наблюдалось при использовании SNP PADI4 в азиатских и североамериканских когортах. PTPN22 аллель с аминокислотной заменой (R620W) удваивает риск развития ACPA +, но не ACPA-RA. Этот SNP также связан со многими другими иммунными заболеваниями, включая системную красную волчанку (SLE) и диабет 1 типа ( Rawlings et.al., 2015) . Аллель R620W представляет собой усиление мутации изменения функции в белке PTPN22 - фосфатазе, которая регулирует среди других сигнальных белков Lck и ZAP70. Таким образом, модифицированная передача сигналов Т-клеточным рецептором может изменить либо репертуар Т-клеток в тимусе, либо иммунные ответы, либо толерантность на периферии. Однако аллель R620W также положительно регулирует индуцированную TLR экспрессию IFN типа 1 в миелоидных клетках за счет снижения эффективности убиквитинирования, опосредованного PTPN22W, и, таким образом, может усиливать экспрессию врожденных цитокинов, способствуя появлению и прогрессированию заболевания.
Ряд дополнительных генов, связанных с адаптивным иммунитетом, имеют связанные с RA SNP в различных популяциях . В дополнение к PTPN22, рецепторы костимуляции, CTLA и CD28, появились из исследований GWAS. Были идентифицированы другие гены, связанные с функцией B-клеток и / или презентацией антигена, такие как BTLA (аттенюатор B- и T-лимфоцитов), Fc-рецепторы и CD40 . Гены и пути сигнальной трансдукции, которые регулируют иммунную функцию, такие как TRAF1-C5 и STAT4 , миграция клеток ( ELMO1 ) и развитие плода ( LBH) также определены. Наконец, множественные генные полиморфизмы были идентифицированы в локусах, кодирующих рецепторы цитокинов или цитокинов, включая TNF. Это особенно актуально в свете ключевой роли цитокинов при синовите, описанной ниже, и последующей эффективности таргетных анти-цитокиновых и цитокиновых рецепторов сигнальных путей. В некоторых случаях этиологические мутации могут изменить экспрессию или функцию. Например, RA-ассоциированные полиморфизмы TNF-промотора в положениях -238 и -308 могут потенциально модулировать экспрессию гена TNF . Полиморфизм рецептора IL-6, который функционально связан с интенсивностью передачи сигналов IL-6, также связан с RA . Таким образом, генетические ключи к патогенезу RA включают воспаление, адаптивный и врожденный иммунитет лежат в основе патогенеза.
Слизистые оболочки
RА по праву считается иммуноопосредованным заболеванием с сильным генетическим влиянием. Тем не менее, его происхождение может включать в себя взаимодействие между внешними воздействиями и иммунной системой, особенно на поверхности слизистой оболочки. Три участка были связаны, в частности, с ревматоидным артритом , а именно: 1) легкие, 2) слизистая оболочка полости рта и 3) желудочно-кишечный тракт. Принимая во внимание, что точные механизмы, которые увеличивают риск, не полностью поняты для каждого, вероятно, что местный тканевый стресс приводит к посттрансляционной модификации пептидов с последующим образованием антител, служащих общим механизмом.
Эпидемиологические / генетические исследования, особенно те, которые были проведены в впечатляющих шведских реестрах, высветили роль курения сигарет как важного фактора риска для окружающей среды при ревматоидном артерите , указывая на роль биологии слизистой оболочки легких в этиологии заболеваний. Важны количество и длительность курения, причем самый высокий риск наблюдается при воздействии более 20 лет курения . Риск медленно возвращается к норме в течение 10 лет после прекращения курения , указывая на то, что эффекты не являются исключительно зависимыми от токсина, но могут также возникать в результате изменения иммунологической функции. Примечательно, что другие воздействия на легкие могут заменить курение при повышенном риске, например, кремнезема или текстильной пыли. Тем не менее, механизмы, лежащие в основе отношений с курением, являются неопределенными . Воздействие вдыхаемых токсичных химических веществ в сигаретном дыме может потенциально увеличить экспрессию PADI в дыхательных путях и увеличить цитруллинирование белка . Связанный с курением риск взаимодействует синергетически с аллелями риска МНС. QKRAA-содержащие только HLA-цепи незначительно увеличивают вероятность развития RA в 4–6 раз, но этот риск возрастает в 20–40 раз при сочетании с курением .
Таким образом, у людей, несущих аллели HLA риска, такие пептиды могут быть представлены более эффективно, а ACPA генерируются с помощью последующей помощи клеток TB. Альтернативно, «врожденные» подмножества В-клеток могут инициировать ответы на модифицированные собственные пептиды, и после этого представлять пептид Т-клеткам. В этой модели продуцирование «аутоантител» может быть результатом «аутореактивных» клонов Т-клеток, которые могут реагировать на модифицированные пептиды, поскольку они не были удалены во время развития и поскольку измененные белки / пептиды не присутствовали в тимусе . Следствием этого будет то, что основным иммунологическим регуляторным дефицитом у пациентов с ревматоидным артритом является неспособность регулировать распознавание Т-клеток посттрансляционно модифицированных собственных белков по ряду специфических особенностей - как было отмечено выше, это совместимо с экспрессией относительно широкого спектра аутоантител при заболевании.
Бронхоальвеолярная иммуногистология показывает высокий уровень цитруллинированных белков в легочных макрофагах, а курение увеличивает количество таких цитруллинированных белков в бронхоальвеолярном лаваже. Однако цитруллинированные белки также могут присутствовать в контексте других заболеваний или даже в клинически нормальных легких. Таким образом, риск от курения может быть более сложным, чем через индукцию PADI, и может включать стимулирование эпигенетических изменений, в частности метилирование ДНК с воспалительным потенциалом . Возможно, место цитруллинирования и стохастическая комбинация измененных пептидов, врожденных подгрупп лейкоцитов и воспаления слизистой оболочки создают благоприятную микросреду для создания ACPA. КТ-исследования с высоким разрешением демонстрируют связь между образованием ACPA и утолщением бронхов на этапах, предшествующих RA, и подтверждают идею о необходимости воспалительных реакций . Более поздние исследования показали признаки местного воспаления в тканях бронхов у нелеченных пациентов с ревматоидным артритом . Используя методы В-клеточного штрих-кодирования, исследователи обнаружили, что частота циркулирующих плазменных бластов IgA была повышена у субъектов риска без RA, которые являются ACPA-положительными, предоставляя дополнительные доказательства происхождения слизистой оболочки по меньшей мере для доли аутоиммунитета, обнаруженного при RA ( Kinslow J., et.al., 2016).
Отношения между микробиомом и RA подозревались в течение многих лет и подтверждались доклиническими исследованиями. Например, восприимчивость и тяжесть артрита у различных штаммов грызунов снижается, если они сохраняются без микробов или в условиях ограниченной бактериальной флоры . Эти данные предполагают, что бактерии обеспечивают сложные адъювантные функции, которые усиливают аутоиммунитет, либо непосредственно (например, клеточные стенки бактерий или липополисахариды), либо путем критического изменения иммунорегуляторной среды слизистой оболочки. Последний может, в частности, поддерживать генерацию ответов типа 17, связанных с несколькими животными моделями ревматоидного артрита.
У людей воспаление слизистой оболочки полости рта, особенно периодонтит, связано с повышенной восприимчивостью к ревматоидному артриту . Наиболее распространенными бактериями, вовлеченными в периодонтит, является P. gingivalis , поскольку он может экспрессировать PADI. P. gingivalis может потенциально цитруллинировать пептиды в слизистой оболочке полости рта, что в контексте воспаления может способствовать образованию ACPA ( Wegner et.al., 2010). Хотя эта концепция привлекательна, четкая связь между P. gingivalis по сравнению с другими бактериями не наблюдается последовательно в объективных исследованиях микробиомов. Более поздние данные свидетельствуют о том, что P. gingivalis или другие бактерии могут действовать вместо этого, лигируя Toll-подобный рецептор 2 (TLR2) . Этот процесс может увеличить продукцию IL-1 и стимулировать локальную дифференцировку клеток Th17. Интригующее недавнее исследование показало, что A. actinomycetemcomitans инициирует гиперцитруллирование через действие токсина, лейкотоксина A (LtxA), опосредованного на нейтрофилы, и было обнаружено в пероральном микробиоме пациентов с ревматоидным артритом , где он может действовать как бактериальный триггер заболевания.
В толстой кишке виды Prevotella copri были обогащены в результате объективного анализа желудочно-кишечного микробиома у пациентов с ревматоидным артритом на ранней сталии заболевания. . Виды бактероидов были снижены у тех же пациентов . Хотя это не до конца понятно, чрезмерная представленность Prevotella не наблюдалась при хроническом RA или при других формах артрита. Последующие исследования в китайской популяции расширили эти наблюдения, чтобы включить новые виды микробов, и продемонстрировали общую экспрессию в участках слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта у людей, что, поразительно, коррелировало с уровнями ACPA и CRP. Более того, дальнейшие изменения в микробиоме произошли после терапевтической иммунной модификации ( Zhang et.al., 2015).
Эпигенетика
Эпигенетические модификации "украшают" геномную ДНК и способствуют регуляции экспрессии генов. Роль этих меток широко рассматривалась как ключевые детерминанты упорядоченной экспрессии генов во время развития, а также зависимой от происхождения транскрипции РНК на протяжении всей жизни. Их вклад в патогенез стал более понятным при многих заболеваниях, особенно при раке. В ревматоидном артрите участвуют различные эпигенетические механизмы, включая метилирование ДНК, модификацию гистонов и экспрессию микроРНК. Поскольку наука об эпигенетике аутоиммунитета еще относительно молода, неизвестно, являются ли некоторые или все эти специфические для заболевания изменения наследственными, развивающимися в течение жизни из-за стохастических воздействий, вызывают заболевание или фактически вызваны заболеванием.
Большая часть информации об эпигенетике при ревматоидном артрите получена из исследований образцов суставов при этом заболевании, включая синовиальную ткань и FLS. Подходы с использованием кандидатных генов показали, что промоторы IL6 , CXCL12 и EFNB1 гипометилированы в ревматоидном FLS, тогда как другие, такие как DR3 , EBF2 и IRX1, являются гиперметилированными . Геномные подходы выявили большое количество дифференциально метилированных локусов при FLS RA по сравнению с нормальными FLS или остеоартритом (OA). Паттерн метилирования при ревматоидном артрите РА FLS стабильны во многих клеточных пассажах в культуре ткани и включают гены и пути, связанные с клеточной адгезией, регуляцией матрикса, иммунной функцией и передачей сигналов цитокинами. В то время как синовиальные цитокины могут временно изменять метилом путем регулирования экспрессии ДНК-метилтрансферазы (DNMT), изменения являются обратимыми в культуре и предполагают, что одни цитокины не несут единственной ответственности за наблюдаемый профиль ex vivo . Следовательно, клетки, по-видимому, «отпечатаны», что может, в частности, способствовать персистирующему агрессивному фенотипу РА FLS.
Функциональная значимость дифференциального метилирования была подтверждена для нескольких генов-кандидатов, идентифицированных с помощью интегративного анализа различных омических платформ. Например, ген развития LBH был идентифицирован, потому что он имеет несколько ассоциированных с RA SNPs и дифференциально метилированных локусов (DMLs). LBH регулирует клеточный цикл - функциональный SNP в энхансере LBH был идентифицирован рядом с DML в FLS, а модификация статуса метилирования энхансера изменяла транскрипцию LBH . Кроме того, DML в PTPN11ген, кодирующий онкоген SHP2, привел к открытию нового энхансерного энхансера, который регулирует экспрессию PTPN11 и способствует высоким уровням SHP2 в FLS RA (Zhang et al 2016). В будущем включение эпигенетических меток в систематический анализ клеточных функций должно помочь выявить ключевые патогенные гены и обеспечить богатый источник потенциальных терапевтических мишеней.
Мы до сих пор не знаем, когда в эволюции RA происходит эпигенетический импринтинг. Недавние данные по FLS от пациентов с ранним RA (<1 года симптомов) показывают, что у них также есть патологическая картина метилирования. Тем не менее, ранний метилом RA можно отличить от позднего RA, особенно по путям, связанным с ростом и дифференцировкой клеток. Признаки метилирования ДНК в РА FLS, вероятно, возникают очень рано или даже перед клиническим заболеванием. Тем не менее, они не являются статичными и могут развиваться со временем из-за синовиальной воспалительной среды.
Возможно, еще более интригующим является то, что паттерны метилирования ДНК, а также транскриптомы могут различаться в разных суставах . Ранние исследования с использованием гистологии и иммуногистохимии показали, что различные суставы, связанные с ревматоидным артритом , похожи. Тем не менее, недавние исследования показывают, что паттерны метилирования ДНК и транскриптомы различаются между синовиальными оболочками тазобедренного сустава и коленного сустава . Интересно, что вовлеченные в патогенез пути связаны с терапевтическими мишенями, включая передачу сигналов IL-6-JAK-STAT. Неясно, будут ли клетки запечатлены в другом месте и затем мигрируют в сустав, или достигнут ли они локального фенотипа после прибытия. Эти данные дают возможное объяснение, почему некоторые суставы "улучшаются" при ревматоидном артрите , в то время как другие "не улучшаются", когда пациенты лечатся определенным целевым средством.
Исследования секвенирования позволяют предположить, что паттерн микроРНК (mir) при RА по сравнению с лейкоцитами ОА и FLS демонстрирует глобальные различия в экспрессии. Растущее число mirs было оценено с использованием подхода гена-кандидата. Одним из примеров является mir124a, который не регулируется при RA и может подавлять клеточный цикл и экспрессию генов хемокинов. Увеличение уровней mir124a в FLS РА подавляет выработку MCP-1. С другой стороны, избыточная экспрессия mir203 увеличивает экспрессию MMP и IL-6 , тогда как нокдаун mir155 уменьшает экспрессию генов в FLS РА. Mir155 также участвует в активации моноцитов и продукции цитокинов частично посредством регуляции передачи сигналов TLR (Kurowska-Stolarska et al 2012). Mir16, mir124a, mir202, mir134a, mir23, mir346 и mir15a и, возможно, некоторые другие по-разному экспрессируются в клетках, происходящих из RA, хотя их патогенную роль еще предстоит определить.
По геному информации о гистоновых метках при ревматоидном артрите значительно меньше. Существует множество способов модификации гистонов, включая метилирование, ацетилирование и цитруллинирование. Гистондеацетилазы, которые удаляют ацетильные группы и ремоделируют хроматин, экспрессируются в РА FLS и могут регулировать их функции. Например, индуцированный дефицит HDAC1 или 2 увеличивает экспрессию гена-супрессора опухолей p53 и матриксной металлопротеиназы 1 (MMP1) в синовиальных клетках RA . Провоспалительные цитокины могут увеличивать экспрессию HDAC1 в FLS и вносить вклад в ремоделирование хроматина. Ингибиторы HDAC подавляют адъювантный артрит у крыс и индуцированный коллагеном артрит у мышей, подтверждая мнение о том, что модификации гистонов могут участвовать в воспалительных заболеваниях суставов.
Иммунный ответ
Как отмечалось ранее, модификация белка посредством цитруллинирования на самом деле распространена, особенно в контексте воспаления или стресса. Что поразительно отличается от RA, так это генерация антител против этих эпитопов, которые, вероятно, возникают из-за уникальных свойств связывающего кармана, связанных с RA аллелей HLA-DR и, по-видимому, других регуляторных нарушений (например, в самих Т-клетках), которые позволяют возникновение аутореактивность с течением времени. Телеологическое объяснение индукции PADI в нормальных иммунных реакциях не известно. PADI имеют другие потенциальные функции, которые регулируют миграцию клеток и экспрессию генов посредством цитруллинирования хемокинов и гистонов. Например, PADI2 мигрирует в ядро и, вероятно, модифицирует многие белки, участвующие в экспрессии генов. Таким образом, цитруллинирование белка может иметь множество функций, которые регулируют гомеостаз и клеточные реакции на стресс.
Таким образом, присутствие цитруллинированных пептидов в легких или других местах слизистой оболочки может представлять собой «первородный грех» на пути, который в конечном итоге приводит к воспалительному заболеванию суставов. ACPA наряду с другими системами антител выявляются за годы или, возможно, даже за десятилетия до того, как клиническое заболевание станет очевидным. Со временем уровни ACPA в сыворотке постепенно увеличиваются с течением времени и достигают пика во время начала заболевания в течение первого года появления симптомов. Сопутствующее повышение уровня хемокинов и цитокинов в крови и других измененных метаболических параметров указывает на продолжающуюся и постепенно ускоряющуюся субклиническую системную воспалительную патологию. Специфичность APCA на всех этапах достаточно широка и возрастает на этапе «до RА». Специфичность антител варьируется в широких пределах, но включает цитруллинированные эпитопы на фибриногене, виментине, фибронектине, коллагене, енолазе, гистонах и многих других . По-видимому, не существует ни одной доминантной специфичности ACPA, ни какой-либо конкретной модели, которая предсказывает начало заболевания, фенотип или степень тяжести. Примечательно, что у пациентов с ранним недифференцированным воспалительным артритом ACPA может предсказать людей, которые будут прогрессировать до RA.
При установленном заболевании ACPA присутствуют в сыворотке от 80% до 90% пациентов с ревматоидным артритом и независимо связаны с большей активностью заболевания, внесуставными проявлениями и повреждением суставов. Одни антитела не являются особенно патогенными и не вызывают артрит при инъекции нормальным мышам. Тем не менее, они могут усугубить заболевание у мышей с артритом, возможно, из-за присутствия цитруллинированных субстратов, которые в конечном итоге могут привести к локальной фиксации комплемента. Они, вероятно, действуют вместе с ревматоидными факторами (RF), которые являются аутоантителами, связывающимися с Fc-частью IgG. ACPA более чувствительны и специфичны для RA, чем RF, а специфичность приближается к 90%. ACPA также присутствуют почти у 20% незатронутых родственников первой степени и более чем у 10% более отдаленных родственников у пациентов с раком американских индейцев ACPA и RF также продуцируются В-клетками синовиальной ткани и могут быть обнаружены в синовиальной жидкости, что позволяет предположить, что они могут играть роль в активации местного врожденного иммунитета и фиксации комплемента. Оценка филогенетического дерева RF-продуцирующих клеток синовиума позволяет предположить, что созревание аффинности происходит в суставе.
Подгруппа пациентов с ревматоидным артритом вырабатывает антитела против других классов модифицированных белков. Например, лизин и цианат превращаются в гомоцитруллин и могут образовывать неоэпитопы через неферментативные процессы, аналогичные превращению аргинина в цитруллин, что приводит к появлению антител против карбамилированных белков (ACarP), присутствующих у меньшинства пациентов с RА, включая около 30% пациентов с ACPA. Различные субстраты камбамилированы и могут приводить к образованию антител с множественными специфичностями, такими как фибронектин. Как и в случае с ACPA, они наблюдаются примерно у 40% пациентов с RА до начала клинического синовита Подобно ACPA, ACarPs не вызывают артрит, но иммунизация мышей карбамилированными пептидами является артритогенной, и перенос лимфоцитов от иммунизированных животных может передавать заболевание нативным мышам . Аутоантитела, которые идентифицируют ацетилированные белки, также были описаны . Наконец, есть данные, которые бросают вызов понятию потери толерантности к цитруллинированию как определенному раннему событию - например, анти-нативный RA33 и цитруллинированный RA33 были обнаружены как континуум в недавнем анализе с нативной реактивностью, доминирующей при более раннем заболевании. Дальнейшие последовательные исследования детальных профилей антител против спектра «цитруллома» при ревматоидном артрите были бы полезны для решения этих проблем.
Лечение
Полезность иммунного таргетирования при ревматоидном артрите представляет собой значительный прогресс в лечении заболеваний . Таким образом, ингибиторы TNF и IL-6 особенно эффективны в доставке клинических ответов. Костимуляторная блокада с абатацептом (CTLA4: Ig) также эффективна, как и истощение линий CD20 с использованием ритуксимаба. Примечательно, что блокирующие перапраты, например, IL-17, IL-1, BAFF, IL-21 и IL-20 оказываются менее эффективными. В последнее время низкомолекулярные ингибиторы JAK-путей, например тофацинитиб (нацеленный на JAK1 и JAK3), и барицитиниб (JAK1 и JAK2) продемонстрировали значительную эффективность, особенно при использовании на ранних стадиях заболевания.
Иммунная терапия показывает, что : (i) критические иммунные контрольные точки или функциональные узлы должны существовать в пределах сложного синовиального поражения, которые могут блокировать и способствовать разрушению большей части поражения; (ii) восходящая иммунная дисрегуляция, по-видимому, проявляется главным образом в опосредованных цитокинами (особенно TNF и IL-6) эффекторных механизмах; и (iii) мышиные модели, несмотря на то, что они предлагают изысканную механистическую проницательность и доказательство возможности, плохо отражают сложность состояния RA человека и, следовательно, терапевтический потенциал любого данного агента. Более того, дискретные эффекты ингибиторов цитокинов в более широком диапазоне хронических воспалительных заболеваний все чаще указывают на новую таксономию молекулярных заболеваний, которую можно определить терапевтически - RA может представлять собой зависимую от TNF и IL-6 ось, тогда как псориаз может отражать больше TNF.
Добавить отзыв