История иммунотерапии аллергенами
В 1911 году Leonard Noon был первым, кто показал, что повторные инъекции неочищенного экстракта пыльцы трав людям с сенной лихорадкой снижают непосредственную чувствительность конъюнктивы к пыльце трав. В 1921 г. Prausnitz и Kutsner первыми продемонстрировалb пассивную передачу сывороточного фактора (называемого «реагин» и впоследствии в 1966 г. охарактеризованного как IgE ) непосредственной кожной IgE-чувствительности. В 1935 г. Cooke R и его коллеги показали, что «защитный иммунитет» после иммунотерапии аллергенами также может передаваться пассивно. В первом двойном слепом исследовании Frankland в 1954 г. подтвердил эффективность терапии подкожными инъекциями пыльцы трав при сезонной астме и показал, что активность, ответственная за эффект, заключалась в высокомолекулярном белкосодержащем компоненте экстракта аллергена, а не в элюированных низкомолекулярных фракциях. Другие исследователи впоследствии продемонстрировали эффективность подкожного экстракта пыльцы амброзии, содержащегося в смеси мультиаллергенов (Lowell FC, Franklin W., 1965). В 1978 году P. Norman и L Lichtenstein были первыми, кто продемонстрировал, что иммунотерапия аллергеном является аллерген-специфической, поскольку экстракт пыльцы амброзии был эффективен для облегчения симптомов у людей с двойной IgE-сенсибилизацией в течение сезона амброзии, но не в течение последующего сезона пыльцы трав. Они показали, что сыворотка, полученная после иммунотерапии от людей с сенной лихорадкой, вызванной пыльцой амброзии, при внутрикожном введении сенсибилизированным необработанным контролям может блокировать немедленную кожную реакцию на пыльцу амброзии. Эти два наблюдения впервые продемонстрировали, что гиперчувствительность (аллергия) и защитный иммунитет (иммунотерапия) зависели от пассивно переносимых сывороточных факторов, которые впоследствии были идентифицированы как аллерген-специфический IgE и аллерген-специфический IgG/IgA-ассоциированный IgE-блокирующий активность соответственно.
Примечательно, что подкожная иммунотерапия мало изменилась за последние 100 лет, она по-прежнему включает еженедельные инъекции, за которыми следуют ежемесячные поддерживающие инъекции в течение нескольких лет. В 1999 г. сообщалось, что 3 года непрерывной подкожной иммунотерапии экстрактом пыльцы трав давали долгосрочные результаты в течение 3 лет после ее прекращения. Иммунотерапия аллергенами предоставила уникальную человеческую модель для изучения иммунологических событий, лежащих в основе долговременной антиген-специфической толерантности.
Показания к иммунотерапии аллергенами
Иммунотерапия предлагается больным, страдающим атопией с IgE-опосредованным аллергическим ринитом и/или аллергической астмой из-за вдыхания аллергенов, таких как пыльца и клещи домашней пыли (HDM), у которых неадекватная реакция на противоаллергические препараты или у которых имеют место неприемлемые побочные эффекты лекарств. Подкожная иммунотерапия может быть предложена пациентам с риском анафилаксии от укусов насекомых. Пероральная иммунотерапия аллергии на пищевые продукты первоначально была экспериментальным подходом. Тем не менее, для лечения аллергии на арахис в настоящее время существует одобренный пероральный продукт с арахисом для использования в клинической практике.
Механизмы иммунотерапии аллергенами
У лиц с атопической аллергией естественное воздействие низких концентраций аллергенов окружающей среды приводит к аллергическому воспалению, включающему IgE-опосредованную активацию тучных клеток и тканевую эозинофилию, явления, регулируемые цитокинами Th2-типа . Введение высоких доз аллергена путем инъекции или сублингвально во время иммунотерапии приводит к индукции дендритных клеток с прорегуляторным фенотипом (толерогенные дендритные клетки). В течение нескольких недель происходит преимущественная индукция периферических регуляторных Т-клеток (Treg ), которые экспрессируют IL-10 , трансформирующий фактор роста-β (TGFβ) и IL-35 и происходящих из тимуса клеток FOXP3 + Treg. Эти клетки обнаруживаются в кровотоке и слизистой оболочке носа после иммунотерапии пыльцой. Клетки Treg ингибируют дифференцировку клеток Th2 с помощью регуляторных цитокинов, а также посредством межклеточных взаимодействий. IL-10 индуцирует В-клетки к переключению класса изотипа в пользу аллерген-специфических подклассов IgG, включая IgG1 и IgG4 , тогда как TGFβ индуцирует предпочтительное переключение В-клеток для продукции IgA. Эти В-клетки дифференцируются в плазматические клетки, которые синтезируют и высвобождают аллерген-специфические IgG1, IgG4, IgA1 или IgA2, которые обнаруживаются в периферической крови и носовой жидкости после иммунотерапии. Аллерген-специфические IgG и IgA конкурируют с IgE за аллерген и непосредственно ингибируют образование комплексов аллерген-IgE , хотя блокирующая активность IgA относительно IgG недавно была поставлена под сомнение. Эти "блокирующие антитела\" ингибируют IgE-зависимую активацию тучных клеток и базофилов. Они также ингибируют стимулируемую IgE презентацию аллергена низкоаффинным рецепторам для В - клеток , экспрессирующих IgE (FcεRI) , и высокоаффинным рецепторам IgE (FcεRI), экспрессирующим дендритные клетки, что приводит к снижению развития клеток Th2.
Модифицированные аллергены
В последние годы были предприняты попытки повысить безопасность и удобство для пациентов при сохранении эффективности иммунотерапии аллергенами. К ним относятся использование модифицированных аллергенов (известных как аллергоиды) и альтернативные пути иммунотерапии. Химическая модификация аллергенов с использованием глутарового альдегида или формальдегида для получения аллергоидов с измененной третичной структурой и сниженной аллергенностью показала скромную эффективность, но не показала очевидных преимуществ по сравнению со стандартными экстрактами с точки зрения снижения аллергических побочных эффектов. Этот неизменный риск побочных эффектов от аллергоидов может быть связан с сохранением эпитопов IgE, экспозицией ранее латентных эпитопов IgE или приобретением новых эпитопов IgE во время процессинга. Точно так же производство «пептидов средней длины» из аллергенов путем контролируемого гидролиза или синтетические пептиды, основанные на известных последовательностях основных аллергенов, сохраняют способность генерировать защитные ответы IgG и обладают сниженной способностью индуцировать активацию базофилов человека in vitro. В этих подходах использовались более короткие схемы лечения, например, от трех до шести предсезонных инъекций при аллергии на пыльцу Поэтому неудивительно, что они продемонстрировали в лучшем случае лишь скромную эффективность и не имеют преимуществ с точки зрения безопасности по сравнению с более длительными курсами в течение нескольких лет с использованием обычных стандартизированных экстрактов аллергенов. Прямого сравнения этих подходов с обычными экстрактами аллергенов не проводилось.
Сублингвальная иммунотерапия
После неудачи пероральной иммунотерапии ингаляционных аллергенов, возможно, из-за желудочного переваривания аллергенов, сублингвальная иммунотерапия рассматривалась как способ прямого доступа к местной лимфоидной ткани и регионарным дренирующим лимфатическим узлам, общим для верхних дыхательных путей.Известно, что слизистая оболочка полости рта является иммунологически привилегированным участком, о чем свидетельствует толерантность к ежедневному воздействию высоких уровней пищевых белков без развития гиперчувствительности у подавляющего большинства людей. Кроме того, в слизистой оболочке полости рта имеются высокие уровни дендритных клеток и меньшее количество тучных клеток по сравнению с другими поверхностями слизистой оболочки. Исследования аллергического ринита у людей показали, что сублингвальная иммунотерапия является эффективной и безопасной альтернативой подкожной иммунотерапии. Систематические обзоры и метаанализы подтвердили эффективность предсезонной или косезонной иммунотерапии сезонного ринита и непрерывного лечения круглогодичного ринита, вызванного аллергенами HDM. Лечение включает в себя еженевное введение экстрактов аллергенов в виде жидкости или в виде таблеток под язык, причем, первую дозу можно принимать самостоятельно после медицинского наблюдения. Недавние рандомизированные контролируемые испытания с адекватной мощностью подъязычных таблеток показали постоянную эффективность при сезонном аллергическом рините, вызванном аллергией на травы , амброзию, березу и пыльцу японского кедра.
Величина воздействия лечения на симптомы и / или использование лекарств для экстренной помощи неизменно на 30–40% лучше, чем при лечении плацебо, аналогично тому, что наблюдалось в исследовании фазы 3 подкожной иммунотерапии экстрактом пыльцы травы, и выгодно отличается от World Allergy. Косвенный мета-анализ лечения подъязычными таблетками по сравнению с фармакотерапией показал эффективность выше, чем у антигистаминных таблеток, и сравнимую с таковой, наблюдаемой при интраназальных кортикостероидах.
Пероральная иммунотерапия ингаляционных аллергенов оказалась неэффективной, возможно, из-за того, что экстракты аллергенов разлагаются под действием желудочной кислоты.
Альтернативные пути иммунотерапии аллергенами
Внутрилимфатическая иммунотерапия включает инъекции экстрактов аллергенов в лимфатические узлы, как правило, в паху, под ультразвуковым контролем. Обоснование этого подхода заключается в том, что прямое воздействие на иммунную систему может более эффективно усиливать презентацию аллергена Т-клеткам, избегая при этом прямой активации тучных клеток. Небольшие плацебо-контролируемые испытания показали умеренную пользу при использовании здесь экстрактов, полученных из пыльцы трав и пыльцы деревьев. Эпикожный путь был разработан, чтобы использовать преимущества большого числа резидентных дендритных клеток в коже, чтобы облегчить обработку аллергеном очень низких концентраций аллергена.
Новые стратегии иммунотерапии аллергенами
Большинство аллергенов, содержащихся в обычных ингалянтах и пищевых продуктах, в настоящее время клонированы. Это сделало возможным точную молекулярную диагностику чувствительности IgE к основным аллергенам (распознаваемым более чем у 50% людей) и минорным аллергенам, а также идентификацию перекрестно-реактивных эпитопов, имеющих меньшее клиническое значение . Точная молекулярная диагностика может помочь в индивидуальном подборе экстрактов аллергенов для иммунотерапии, что может привести к улучшению результатов. Существует также возможность более точного мониторинга соответствующих ответов IgE и IgG во время лечения. Технология ДНК позволила производить рекомбинантные аллергены , рекомбинантные смеси и гипоаллергенные варианты для иммунотерапии, которые точно соответствуют индивидуальной чувствительности без риска сенсибилизации IgE к нерелевантным аллергенам. Однако, хотя эти рекомбинантные вакцины и рекомбинантные гипоаллергенные варианты были эффективны во 2 фазе испытаний, они до сих пор не продемонстрировали дополнительных преимуществ с точки зрения эффективности или безопасности по сравнению с доступными в настоящее время стандартизированными экстрактами аллергенов.
Вакцины на основе ДНК были протестированы на мышиных моделях аллергии и показали, что они индуцируют предпочтительные ответы клеток Th1 и Treg и подавляют ответы клеток Th2. Однако существуют оговорки относительно их повторного использования у людей, основанные на теоретических рисках включения плазмидной ДНК в геном человека, вызывающих канцерогенез, развитие анти-ДНК-антител и неизвестных эффектов длительного персистенции аллергена с потенциалом широко распространенного запуска IgE., и кроме того , здесь отмечен риск анафилаксии. Один из подходов, протестированных на пациентах с аллергией на пыльцу японского кедра, заключался во включении ассоциированного с лизосомами мембранного белка 1 (LAMP1) в плазмидный вектор, кодирующий Cry j 2, основной аллерген пыльцы японского кедра. LAMP1 направляет плазмиду в лизосомальный компартмент, чтобы уменьшить риск высвобождения свободного аллергена из клетки и, таким образом, уменьшить риск анафилаксии . После четырех внутримышечных инъекций с 2-недельными интервалами через 4 месяца у 10 из 12 участников наблюдалось ингибирование реакции немедленного кожного теста на Cry j 2, но информации о других клинических исходах не было.
Другой подход, основанный на ДНК, заключался в объединении аллергена с последовательностями бактериальной ДНК, которые содержат мотивы CpG, для селективного нацеливания на Toll-подобный рецептор 9 (TLR9), экспрессируемый на В-клетках и дендритных клетках человека. Основной аллерген пыльцы амброзии Amb a 1, ковалентно связанный с CpG-содержащим олигодезоксинуклеотидом (ODN) B-типа, оказался успешным в фазе 2 испытания при сенной лихорадке, вызванной пыльцой амброзии, хотя это не было подтверждено в фазе 3 испытания, и подход был прекращен. Альтернативный подход включал смешивание экстракта HDM с CpG ODN A-типа (G10), инкапсулированным внутри вирусоподобной частицы, полученной из поверхностной белковой оболочки бактериофага Qb (QbG10).
Добавить комментарий