Не существует плацебо-контролируемых рандомизированных исследований эффективности иммунотерапии при психопатологических синдромах, связанных с аутоантителами, у взрослых. В литературе можно найти два больших когортных обсервационных ретроспективных исследования серии случаев, описывающих иммунотерапию при психических синдромах, связанных с аутоантителами, хотя их аутоиммунная основа менее определенна, а критерии, которые были недавно установлены для аутоиммунных психических заболеваний, не применялись. Таким образом, обоснование применения иммунотерапии у таких пациентов с психопатологическими синдромами, связанными с аутоантителами, менее ясно просто потому, что их психопатологические синдромы еще не классифицированы на основе их вероятного аутоиммунного происхождения в свете новых критериев . Одно такое крупномасштабное исследование Endres et al. описывает иммунотерапию в 145 случаях психопатологических синдромов, связанных с аутоантителами , показывая, что иммунотерапия была успешной у 94% из 126 пациентов с психопатологическим синдромом, ассоциированным с аутоантителами; стероиды оказались полезными у 106 из 119 (89%) пациентов, а 55/126 пациентов (44%) прошли более одного иммуномодулирующего лечения, что дало показатель улучшения 89%. IVIG применяли у 55 из 126 (43%) пациентов, тогда как 42 из 126 (33%) получали плазмообменную терапию. Иммунотерапия была более эффективной у пациентов с психпатологгическими синдромами, связанными с аутоантителами, у которых были обнаружены аутоантитела против поверхностно-мембранных антигенов [77 из 80 пациентов (88%)] по сравнению с пациентами с аутоантителами против внутриклеточных антигенов [6/15 пациентов (40%)].
Иммунотерапия первой линии должна включать стероиды (в/в или перорально), IVIG, иммуноадсорбцию и/или PLEX.
Результаты крупного многоцентрового обсервационного исследования у 577 пациентов с N-метил-D-аспартат-рецепторным (NMDAR)-энцефалитом рекомендуют раннюю индукцию иммунотерапии, поскольку она может быть высокоэффективной и улучшать течение заболевания. В одном исследовании Титулаера, терапия первой линии привела к клиническому улучшению у 251/472 (53%) пациентов, а терапия второй линии – у 125/221 (56%) пациентов.
Несмотря на то , что только одно рандомизированное плацебо-контролируемое исследование Dubey et al. существует для иммунотерапии аутоиммунного энцефалита, по нему было опубликовано множество серий наблюдений и случаев. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование LGI1 (богатая лейцином глиома, инактивированная 1) — пациенты с положительным энцефалитом сообщили о значительном улучшении когнитивных функций и судорог после приема IVIG по сравнению с лечением плацебо у 6/8 (75%) пациентов. Другое крупное обсервационное исследование с участием 103 пациентов, посвященное иммунотерапии с использованием кортикостероидов отдельно или в сочетании с IVIG или PLEX, продемонстрировало положительный эффект ранней иммунотерапии в отношении частоты приступов и предотвращения когнитивных нарушений. Короче говоря, спектр терапевтических инструментов для аутоиммунного энцефалита широк и уже рассматривается в действующих национальных руководствах по лечению .
Внутривенная терапия иммуноглобулинами
Уровень доказательности для IVIG при аутоиммунном энцефалите основан на одном рандомизированном исследовании , но другие терапевтические варианты основаны на уровне доказательности, полученном из серии случаев и крупных обсервационных исследований. IVIG представляют собой плазму, собранную у разных пациентов, содержащую различные антитела, способные препятствовать патогенным Т-клеткам (пока они проходят через центральную нервную систему) и оказывать противовоспалительное действие. Для предотвращения любой анафилактической реакции только пациентам с дефицитом иммуноглобулина А (IgA) не следует назначать IVIG.
Плазмаферез
PLEX является инвазивным и, следовательно, потенциально последним терапевтическим вариантом иммунотерапии первой линии. Он работает путем удаления аутоантител крови. Иммунотерапия первой линии с помощью IVIG и/или метилпреднизолона должна была быть неэффективной до применения PLEX. Иммуноадсорбция эквивалентна PLEX и, по-видимому, снижает количество дополнительных антител в спинномозговой жидкости в единичных случаях у пациентов с аутоиммунным энцефалитом.
Терапия стероидами
Стероиды оказывают множественное действие на иммунную систему и, таким образом, могут одновременно действовать на многие участки, например, на модуляцию цитокинов, истощение иммунных клеток, таких как CD4+ T-клетки , и ингибирование активности иммунных клеток, например макрофагальной функции. Принимая во внимание мягкое или умеренное воздействие кортикостероидов на В-клетки, продуцирующие аутоантитела, и аутоантитела в крови, их сочетание с другими агентами, разрушающими эти клетки и аутоантитела в крови, такими как PLEX, кажется выгодным для пациентов с тяжелыми симптомами, но оно не демонстрирует никакого ответа на стероиды или антитела к мембранным антигенам. Еще одна проблема, которую следует учитывать при применении стероидов: некоторые группы пациентов с психическими расстройствами могут быть более чувствительными к дополнительным обостренным или индуцированным депрессивным, маниакальным, нарушениям сна или психотическим симптомам. Таким образом, тщательный мониторинг является обязательным, когда пациенты проходят иммунотерапию. В дополнение к стероидам, IVIG являются препаратом первой линии для пациентов с вышеупомянутыми побочными эффектами от стероидов или их противопоказаниями. Если метилпреднизолон окажется эффективным в терапии первой линии, для поддерживающей терапии могут быть использованы стероид сберегающие препараты, такие как микофенолат или азатиоприн.
Среди экспертов существует консенсус в отношении терапии первой линии, включающей метилпредизолон и/или IVIG (внутривенные иммуноглобулины) и/или плазмаферез (PLEX)/иммунадсорбция. Здесь предпочтительна поэтапная эскалация терапии, но необходимы дополнительные клинические плацебо-контролируемые рандомизированные исследования при аутоиммунном энцефалите для сравнения и подтверждения эффективности и безопасности стандартной терапии первой и второй линии. В настоящее время тщательно исследуются несколько иммунологических агентов, таких как ингибитор протеасом бортезомиб, в рандомизированном многоцентровом двойном слепом исследовании фазы II у пациентов с тяжелым аутоиммунным энцефалитом в качестве средства эскалационной терапии.
Ритуксимаб и циклофосфамид
Терапия второй линии должна включать ритуксимаб или циклофосфамид и требуется, если терапия первой линии не дает ответа в течение 1 месяца при аутоиммунных психических синдромах. Альтернативные методы лечения предлагаются пациентам, не отвечающим на вышеупомянутые препараты второй линии, такие как тоцилизумаб, бортезомиб или низкие дозы интерлейкина 2 (IL-2). Для других препаратов, которые отражают новую стратегию лечения эскалации, таких как даратумумаб, плазматические клетки, разрушающие антитела к CD38, которые , по-видимому, облегчают клинические симптомы, однако, по соображениям безопасности здесь требуются дополнительные исследования. Ритуксимаб особенно полезен для пациентов с аутоиммунным энцефалитом, как показано в исследовании Thompson et al. В качестве иммунотерапии второй линии следует выбирать ритуксимаб, если аутоантитела играют вероятную иммунопатологическую роль (как подозревается в NMDAR-положительных психиатрических симптомах), поскольку ритуксимаб в основном истощает В-клетки посредством возможных механизмов, таких как (1) клеточная токсичность, (2) гуморальная токсичность, активация ответа, такая как каскад комплемента и/или (3) апоптоз. Таким образом, имеет смысл применять ритуксимаб у пациентов с психическими синдромами, основанными на аутоантителах, и доказанными поверхностно-мембранными аутоантителами, такими как аутоантитела NMDAR. Ритуксимаб также рекомендуется, если основной обнаруженный подкласс иммуноглобулина (IgG) состоит из IgG4 (как доказано, например, при CASPR2-положительном или IgLON5-положительном энцефалите. Циклофосфамид должен быть вторым вариантом после ритуксимаба из-за его серьезных побочных эффектов, то есть геморрагического цистита или миелосупрессии. Однако, поскольку он специфически подавляет пролиферацию лимфоцитов, он также пригоден для применения при заболеваниях, вероятно, опосредованных Т-клетками, например, при аутоиммунных психопатологических симптомах, связанных с антителами против внутриклеточных антигенов.
Добавить комментарий