Ингибиторы метаболизма использовались в онкологии на протяжении десятилетий, начиная с антиметаболитов, разработанных в 1940-х годах. Метаболизм опухоли был областью фундаментальной науки и клинического интереса на протяжении многих десятилетий, начиная с классических наблюдений Отто Варбурга о высокой скорости гликолиза опухоли в присутствии кислорода. Метаболические потребности лейкозных клеток в продукции пуриновых и пиримидиновых оснований впервые были выявлены при разработке аминоптерина, а затем метотрексата в качестве одного из первых антиметаболитных препаратов. В последние годы стало общепризнанным, что перепрограммированный энергетический метаболизм некоторых опухолевых клеток улучшает их способность генерировать субстраты, необходимые для биомассы (например, восстанавливающие эквиваленты, нуклеотиды) . Значительные усилия также были предприняты для понимания взаимосвязи между мутациями в онкогенах/опухолевых супрессорах и возникающими в результате изменениями метаболических путей . Существуют недавние примеры успешного перевода обнаруженных метаболических нарушений раковых клеток в одобренные FDA ингибиторы метаболизма. Например, d -2-гидроксиглутарат-продуцирующие (D2HG-продуцирующие) мутации в изоцитратдегидрогеназе (IDH) были выявлены при секвенировании глиом и острого миелоидного лейкоза (AML). Детальное понимание метаболических и эпигенетических последствий привело к разработке и одобрению ивозидениба и эназидениба для лечения рецидивирующего/рефрактерного AML с мутацией IDH. Однако для многих других наблюдаемых метаболических нарушений в опухолевых клетках клиническая интерпретация оказалась более сложной. Причины этого препятствия включают гибкость метаболических путей рака, позволяющую обойти точки торможения, что приводит к неэффективности монотерапии; перекрываются с метаболизмом здоровых клеток, что сужает терапевтический индекс; и сложность доступа к некоторым интересующим опухолям, особенно к опухолям ЦНС или к опухолям в плотной среде поддерживающих клеток.
Микроокружение опухоли (TME) содержит соединительную ткань, сосуды, фибробласты и популяции иммунных клеток и играет решающую роль в росте, выживании и распространении опухоли. Были предприняты усилия по изучению аспектов TME при лечении рака, например, с помощью ингибиторов ангиогенеза, антагонистов соединительной ткани и иммуномодулирующей терапии. Поскольку TME часто является кислой, гипоксической и питательной средой, субоптимальной для иммунного надзора и противоопухолевой иммунной активности , был интерес к характеристике метаболических потребностей противоопухолевых иммунных клеток и эффекта ингибирования метаболизма опухоли на большую TME. В частности, исследования были сосредоточены на маркерах иммунной чувствительности после метаболического ингибирования и на том, может ли комбинация с иммунотерапией улучшить результаты. В этой заметке описывается текущую ситуацию с метаболическими ингибиторами, находящимися в клинической разработке для применения в онкологии. К ним относятся агенты со значительными клиническими данными (например, ингибиторы IDO1), а также более новые препараты (например, ингибиторы сфингозинкиназы-2).
За последние 25 лет возросло признание метаболических нарушений в опухолевых клетках, что привело к возрождению интереса к нацеливанию терапии на коррекцию метаболизма. Совсем недавно было признано, что лекарства, направленные на метаболизм опухоли, также влияют на часто кислое, гипоксическое, иммуносупрессивное микроокружение опухоли (TME) и популяции неопухолевых клеток в нем, включая иммунные клетки. Представляют интерес низкомолекулярные ингибиторы метаболизма, которые в настоящее время находятся в клинической разработке для применения в онкологии.
Индоламин-2,3-диоксигеназа 1 (IDO1) превращает триптофан, необходимый для активности Т-клеток, в иммунодепрессивный метаболит кинуренин. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что многие опухоли и иммунные клетки в TME повышают свою активность IDO1 как часть стратегии по снижению ответов Т-клеток и ускользанию от противоракового надзора. Механизмы, с помощью которых IDO1 неблагоприятно влияет на иммунную систему, разнообразны и включают ингибирование локальных CD8 + T-эффекторных (Teff) клеток; увеличение образования регуляторных клеток CD4 + T (Treg) и супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC); ингибирование mTOR; и активация рецептора арильных углеводородов . IDO1 также может индуцироваться в определенных субпопуляциях антигенпрезентирующих клеток, что приводит к иммунной толерантности к опухолевым антигенам.
Изоцитратдегидрогеназы 1 и 2 (IDH1 и IDH2) катализируют окислительное декарбоксилирование изоцитрата до α-кетоглутарата (α-KG) зависимым от NADP образом. Эти ферменты представляют наиболее часто мутировавшие метаболические гены при раке человека.
Глютамин является важным топливом для метаболических процессов; он служит источником азота и углерода в биосинтетических путях и необходим для выработки энергии, а также для клеточного гомеостаза. Некоторые виды рака были описаны как «зависимые от глютамина» из-за их исключительных метаболических потребностей.
Телагленастат (CB-839) является первым в своем классе сильнодействующим и селективным ингибитором фермента глутаминазы (GLS1), который катализирует дезамидирование глутамина до глутамата. Телагленастат ингибирует оба варианта сплайсинга GLS1, почечный тип (KGA) и глутаминазу C (GAC), с наномолярной активностью. Было показано, что ингибирование глутаминолиза телагленастатом стимулирует иммунологическую модуляцию среды опухоли, включая усиление цитотоксической активности опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL) . Телагленастат продемонстрировал эффективность в нескольких доклинических моделях рака, которые проявляют зависимость от глютамина, включая тройной негативный рак молочной железы , немелкоклеточный рак легкого
Добавить комментарий