Интерлейкин 6

Терминология

Что понимается под термином "цитокины"? 

Цитокины оказывают свое воздействие на клетки через аутокринную, паракринную и эндокринную сигнализацию, что приводит к пролиферации, дифференцировке и гибели клеток, а также к другим последствиям. Кроме того, цитокины могут контролировать иммунную систему. К настоящему времени обнаружено множество цитокинов, которые сложным образом взаимодействуют в организме посредством перекрестной связи. "Интерлейкины"  - это группа цитокинов, насчитывающая более 40 типов

Что представляет собой цитокин IL-6 и какой механизм его действия? 

Человеческий плейотропный цитокин IL-6 представляет собой белок массой 26 кДа, состоящий из 212 аминокислот. IL-6 стимулирует гепатоциты к индукции синтеза С-реактивного белка, фибриногена, гаптоглобина, а также альфа-1-антихимотрипсина (Karkhur S, et.al., 2019). Критериями включения для назначения тоцилизумаба пациентам с COVID-19  являются высокие уровни IL-6 (более 40 пг/мл), D-димера, ферритина, а также прогрессирующее повышение уровня фибриногена (Magro G., et.al., 2020). 

Синтез интерлейкина - 6 

Какими клетками синтезируется IL-6? 

Интерлейкин - 6 (IL-6)  секретируется в ответ на инфекцию лейкоцитами, а также фибробластами, адипоцитами, кератиноцитами и эндотелиальными клетками. IL-6 классифицируется как провоспалительный цитокин. IL-6 секретируется Т-клетками и был идентифицирован как важный цитокин для терминальной дифференцировки В-клеток. В настоящее время известно, что образование соматических клеток, таких как фибробласты, эпидермальные клетки и мышцы, включает активность макрофагов. Быстрая продукция IL-6 играет важную роль в защитных механизмах против инфекций, в то время как чрезмерная продукция IL-6 приводит к различным дефектам. 

Какие клетки мозга способны к синтезу IL-6? 

IL-6 является важным нейроиммунным сигнальным белком в центральной нервной системе и вырабатывается главным образом глиальными клетками, хотя некоторые нейроны также экспрессируют IL-6 (Sallmann, S., et.al., 2000). Астроциты в тканях мозга являются основным источником IL-6 в физиологических и патологических условиях (Gruol DL, Nelson TE, 1997). 

Какие цитокины индуцирует синтез IL-6? 

IL-6 индуцируется другими цитокинами, включая IL-1 или фактор некроза опухоли α (TNFα). 

Передача сигналов IL-6 

К какому семейству цитокинов относится IL-6?

Для передачи сигналов IL-6 связывается с нетрансдуцирующим сигнал рецептором IL-6 (IL-6R), после чего происходит образование комплекса с ко-рецептором, передающим сигналы, гликопротеином 130 (gp130). Иными словами, IL-6 относится к суперсемейству цитокинов, использующих гликопротеин 130 (gp130) в качестве рецептора, передающего сигнал. В это семейство входят IL-11, IL-27, IL-31, онкостатин М, фактор ингибирования лейкемии, цилиарный нейротрофический фактор, кардиотрофин 1 и кардиотропин-подобный цитокиновый фактор (Pandolfi, F., et.al., 2020). 

Какую роль играет комплекс IL-6 и gp130 в процессе образования сигналов IL-6? 

Сигнализация IL-6 активирует нижележащие сигнальные пути, такие как янус-киназы/трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции (Jak/STAT), каскад фосфатидилинозитол-3-киназы и каскад митоген-активированных протеинкиназ посредством образования гомодимера gp130 (Garbers, C., et.al., 2012). Классическая передача сигналов IL-6 индуцирует реакцию острой фазы, которая считается проявлением механизмов гомеостаза и обладает противовоспалительным действием (Rose-John S., 2017). Поскольку gp130 экспрессируется повсеместно, транс-передача сигналов через растворимый рецептор IL-6 может активировать практически все клетки организма. Транс-передача сигналов IL-6 в основном регулирует про-воспалительные реакции.  Было показано, что растворимая форма gp130 (sgp130) специфически ингибирует транс-передачу сигналов IL-6, тогда как классическая передача сигналов IL-6 в значительной степени остается не измененной (Garbers C., et.al., 2011). Блокирование транс-сигнализации оказалось эффективным в различных моделях хронических и аутоиммунных заболеваний. 

Рецептор IL-6 

В каких клетках преимущественно сконцентрировал рецептор IL-6? 

Cвободный IL-6 не имеет сродства к связыванию с gp130, что делает IL-6R обязательным для первоначального связывания IL-6 и последующей активации gp130 (Jostock, T., et.al., 2021). В дополнение к мембраносвязанному IL-6R, растворимая форма IL-6R (sIL-6R) образуется путем протеолитического отщепления и альтернативного сплайсинга (Matthews V., et.al., 2003). Cвободный IL-6 не имеет сродства к связыванию с gp130, что делает IL-6R обязательным для первоначального связывания IL-6 и последующей активации gp130 (Jostock, T., et.al., 2021). В дополнение к связанному с мембраной IL-6R, растворимая форма IL-6R (sIL-6R) образуется путем протеолитического отщепления и альтернативного сплайсинга (Matthews V., et.al., 2003). Рецептор IL-6 в основном обнаруживается на гепатоцитах и ​​иммунных клетках, что ограничивает количество клеток, на которые воздействует классическая передача сигналов IL-6. В условиях высокого молярного избытка sIL-6R по отношению к IL-6, sgp130 также препятствует классической передаче сигналов IL-6.

Нормальные уровни IL-6 и его рецептора

Какой уровень IL-6 и его рецептора считаются оптимальными для сохранения гомеостаза?

Продукция IL-6 необходимая для гомеостаза организма соответствует его уровню в плазме около 1–10 пг/мл (Kishimoto, T., et.al., 1995). Во время инфекции, воспалительных заболеваний или рака уровни IL-6 в сыворотке повышаются. При смертельном сепсисе концентрация IL-6 может быть даже значительно выше, достигая 100–1000 нг/мл. Стоит отметить, что растворимый рецептор IL-6 (sIL-6R) всегда присутствует в высоких концентрациях (25-75 нг/мл) в сыворотке крови человека . причем, эти уровни лишь умеренно повышаются во время воспаления в 2-3 раза (Gaillard, J. et.al., 1999). Наконец, sgp130 обнаруживается в концентрациях от 100 до 400 нг/мл в сыворотке крови здоровых людей. 

Цитокин и белок , предназначенные для терапии заболеваний, связанных с активацией IL-6

Какая структура Hyper-IL-6 и с какой целью он был синтезирован?  

Для селективной транс-сигнализации IL-6 был создан цитокин, получивший название Hyper-IL-6. Он состоит из IL-6, соединенного с sIL-6R гибким пептидным линкером, и в 100–1000 раз более эффективен в индукции транс-сигнализации, чем природные комплексы IL-6·sIL-6R.  По сравнению с природными комплексами IL-6·sIL-6R, Hyper-IL-6 имитирует ситуацию, когда все молекулы IL-6 заключены в такие комплексы. 

Как и для чего был синтезирован белок sgp130Fc?

Созданный с помощью инженерии белок, полезный как для терапевтических применений in vivo , так и для экспериментов in vitro , — это sgp130Fc, который был создан путем димеризации двух внеклеточных доменов sgp130 с человеческим IgG1-Fc 

Интерлейкин - 6 при хронических воспалительных заболеваниях

С активностью каких воспалительных заболеваний связывают повышение уровня IL-6? 

Провоспалительный цитокин - интерлейкин-6 (IL-6) контролирует развитие хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, астма или воспалительные заболевания кишечника. Ревматоидный артрит — это заболевание, связанное с избыточным уровнем IL-6; поэтому сигнальные молекулы IL-6 были выбраны в качестве мишени при лечении ревматоидного артрита (Ogata, A., et.al., 2019). 

Интерлейкин - 6 в кардиологии

С какими сердечно-сосудистыми заболеваниями связывают IL-6? 

IL-6 участвует в сердечно-сосудистых заболеваниях, включая атеросклероз. IL-6 — один из важнейших миокинов. Было показано, что функция IL-6, продуцируемого мышцами, связана не с провоспалительными процессами, а с метаболизмом липидов. 

Интерлейкин - 6 в онкологии

Какое значение IL-6 имеет в онкологии? 

IL-6 способствует инициации и прогрессировании опухолей (Scheller, J., et.al., 2011). 

Интерлейкин - 6 в психиатрии и неврологии

Какая зависимость когнитивных нарушений от уровня интерлейкина - 6 ? 

Уровень IL-6 в тканях мозга низок в физиологических условиях, а его повышение наблюдается при психоневрологических расстройствах и травмах центральной нервной системы (Rothaug, M., et.al., 2016).  Стоит отметить, что у мышей с нокаутом гена IL-6 (IL-6 KO) наблюдаются изменения в поведении , напоминающим тревогу и депрессию (Aniszewska, A., et.al., 2015), агрессивном поведении, а также дефицит памяти и обучения. Участие IL-6 в расстройствах тревожного и депрессивного спектров согласуется с клиническими исследованиями на людях (Hodes GE, et.al., 2016). IL-6, а не высокочувствительный С-реактивный белок (hs-CRP), связан с когнитивными нарушениями при биполярном расстройстве. Более высокий уровень IL-6 предсказывал ухудшение памяти, внимания и зрительно-пространственных навыков. Кроме того, повышенный уровень IL-6 коррелировал с более высоким риском госпитализации в психиатрическую клинику.

Лечение моноклональными телами к IL-6

Почему для лечения тяжелой формы ковид - 19 был рекомендован тоцилизумаб? 

Рекомендуемая доза тоцилизумаба для лечения пациентов с тяжелой формой COVID-19 составляет 8 мг/кг (400 мг, внутривенная инфузия) в виде однократной дозы для подавления цитокинового шторма. Однако для пациентов с низкой эффективностью однократной дозы тоцилизумаба две дозы делили на две с интервалом 12–24 часа (максимальная доза 800 мг). Время инфузии составляет более 1 часа. С момента внедрения тоцилизумаба для лечения различных аутоиммунных заболеваний он продемонстрировал хорошую эффективность и безопасность у пациентов. .Однако основными побочными эффектами лечения тоцилизумабом являются общие инфекции, гепатотоксичность, гипертриглицеридемия, а также дивертикулит (Jones G, Ding C., 2010). 

Какой механизм действия силтуксимаба? 

Одним из моноклональным антителом к ​​IL-6 является силтуксимаб. Силтуксимаб образует высокоаффинные комплексы как с растворимым, так и с мембранно-связанным рецептором IL-6. Введение силтуксимаба может ингибировать димеризацию рецептора IL-6 с gp130 на поверхности клетки и последующую активацию нижестоящей сигнальной системы. Кроме того, силтуксимаб образует высокоаффинные комплексы с растворимыми формами человеческого IL-6, нейтрализуя активность IL-6. Рекомендуемая доза силтуксимаба составляет 11 мг/кг (внутривенная инфузия) в течение 1 часа каждые 3 недели. Однако в некоторых случаях интервал между введениями может быть увеличен до 6 недель.

Какой механизм действия сарилумаба? 

Еще одним препаратом против IL-6 является сарилумаб, представляющий собой человеческое моноклональное антитело, направленное против альфа-субъединицы рецептора IL-6. Подобно тоцилизумабу, он специфически связывается как с растворимым рецептором IL-6α (sIL-6Rα), так и с модифицированным рецептором IL-6α (mIL-6Rα). 

Ритуксимаб в лечении расстройств обсессивно-компульсивного спектра

Какие побочные эффекты терапии ритуксимаб? 

Ритуксимаб — очень мощный препарат, истощающий B-клетки, при этом сообщается, что дозы всего 25 мг приводят к полному истощению B-клеток в периферической крови (Svenningsson A, et.al., 2015). Примечательно, что, как видно на примере пациентов с рассеянным склерозом, получавших лечение ритуксимабом, клиническое улучшение у пациентов с обсессивно-компульсивном расстройстве происходит постепенно, начиная через много месяцев после начала лечения, и улучшения могут наблюдаться в течение нескольких лет. 

Литература

Aniszewska, A., Chłodzińska, N., Bartkowska, K., Winnicka, M. M., Turlejski, K., & Djavadian, R. L. (2015). The expression of interleukin-6 and its receptor in various brain regions and their roles in exploratory behavior and stress responses. Journal of neuroimmunology, 284, 1-9.

Gaillard, J. P., Pugniere, M., Tresca, J. P., Mani, J. C., Klein, B., & Brochier, J. (1999). Interleukin-6 receptor signaling. II. Bio-availability of interleukin-6 in serum. European cytokine network, 10(3), 337-44.

Garbers C., Thaiss W., Jones G. W., Waetzig G. H., Lorenzen I., Guilhot F., Lissilaa R., Ferlin W. G., Grötzinger J., Jones S. A., Rose-John S., and Scheller J. (2011) Inhibition of classic signaling is a novel function of soluble GP130 which is controlled by the ratio of interleukin 6 and soluble interleukin 6 receptor. J. Biol. Chem. 286, 42959–42970

Garbers, C., Hermanns, H. M., Schaper, F., Müller-Newen, G., Grötzinger, J., Rose-John, S., & Scheller, J. (2012). Plasticity and cross-talk of interleukin 6-type cytokines. Cytokine & growth factor reviews, 23(3), 85-97.

Gruol DL, Nelson TE, 1997. Physiological and pathological roles of interleukin-6 in the central nervous system. Mol. Neurobiol 15, 307–339.

Hodes GE, Menard C, Russo SJ, 2016. Integrating Interleukin-6 into depression diagnosis and treatment. Neurobiology of stress 4, 15–22.

Jones G, Ding C. Tocilizumab: a review of its safety and efficacy in rheumatoid arthritis. Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord. 2010;3:81–89

Jostock, T., Müllberg, J., Özbek, S., Atreya, R., Blinn, G., Voltz, N., ... & Rose‐John, S. (2001). Soluble gp130 is the natural inhibitor of soluble interleukin‐6 receptor transsignaling responses. European journal of biochemistry, 268(1), 160-167.

Karkhur S, Hasanreisoglu M, Vigil E, Halim MS, Hassan M, Plaza C, et al. Interleukin-6 inhibition in the management of non-infectious uveitis and beyond. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2019;9(1):17.

Kishimoto, T., Akira, S., Narazaki, M., & Taga, T. (1995). Interleukin-6 family of cytokines and gp130. Blood, 86(4), 1243-1254.

Magro G. SARS-CoV-2 and COVID-19: is interleukin-6 (IL-6) the'culprit lesion'of ARDS onset? What is there besides Tocilizumab? SGP130Fc. Cytokine. 2020;2(2):100029

Matthews V., Schuster B., Schütze S., Bussmeyer I., Ludwig A., Hundhausen C., Sadowski T., Saftig P., Hartmann D., Kallen K.-J., and Rose-John S. (2003) Cellular cholesterol depletion triggers shedding of the human interleukin-6 receptor by ADAM10 and ADAM17 (TACE). J. Biol. Chem. 278, 38829–38839 

Ogata, A., Kato, Y., Higa, S., & Yoshizaki, K. (2019). IL-6 inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis: a comprehensive review. Modern rheumatology, 29(2), 258-267.

Pandolfi, F., Franza, L., Carusi, V., Altamura, S., Andriollo, G., & Nucera, E. (2020). Interleukin-6 in rheumatoid arthritis. International journal of molecular sciences, 21(15), 5238.

Ríos, U., Pérez, S., Martínez, C., Moya, P. R., & Arancibia, M. (2025). Inflammation and Cognition in Bipolar Disorder: Diverging Paths of Interleukin-6 and Outcomes. International Journal of Molecular Sciences, 26(13), 6372.

Rose-John S. (2017) The soluble Interleukin 6 receptor: Advanced therapeutic options in inflammation. Clin. Pharmacol. Ther. 102, 591–598 

Rothaug, M., Becker-Pauly, C., & Rose-John, S. (2016). The role of interleukin-6 signaling in nervous tissue. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research, 1863(6), 1218-1227.

Sallmann, S., Jüttler, E., Prinz, S., Petersen, N., Knopf, U., Weiser, T., & Schwaninger, M. (2000). Induction of interleukin-6 by depolarization of neurons. Journal of Neuroscience, 20(23), 8637-8642.

Scheller, J., Chalaris, A., Schmidt-Arras, D., & Rose-John, S. (2011). The pro-and anti-inflammatory properties of the cytokine interleukin-6. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research, 1813(5), 878-888.

Svenningsson A, Bergman J, Dring A, Vagberg M, Birgander R, Lindqvist T, et al. Rapid depletion of B lymphocytes by ultra-low-dose rituximab delivered intrathecally. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2015;2:e79