Каким образом нейтрофилы устраняют патогены?
Нейтрофилы могут устранять патологические агенты с помощью трех различных механизмов: фагоцитоза и продукции активных форм кислорода (ROS), дегрануляции и образования нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET). NET представляют собой паутинные структуры, состоящие из хроматина, гистонов и антимикробных белков, выделяемых нейтрофилами для захвата и нейтрализации вредных агентов.
О чем говорит повышение IL-8?
Интерлейкин-8 (IL-8) является про-воспалительным хемокином CXC, связанным с активацией хемотаксиса и дегрануляции нейтрофилов. Этот хемокин активирует несколько внутриклеточных сигнальных путей ниже двух рецепторов клеточной поверхности, сопряженных с G-белком (CXCR1 и CXCR2). IL-8 является ключевым цитокином и медиатором воспаления, который индуцирует экспрессию молекул адгезии на стенке сосуда, стимулируя скатывание нейтрофилов, адгезию и миграцию в ткани (Apostolakis S., et.al., 2009). Nie et al. (2019) продемонстрировали, что IL-8 способствует чрезмерному NETозу у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой . По данным Kilic et al. (2023), у пациентов с COVID-19 наблюдались повышенные уровни IL-8, а сыворотка этих пациентов вызывала NET in vitro, который был снижен при совместном культивировании с ингибитором IL-8 - репариксином (Brinkmann V., et.al., 2012).
Почему полиморфизм гена IL-8 связывают с раком?
Несколько исследований документально подтвердили, что IL-8 демонстрирует повышенные уровни экспрессии в определенных типах опухолевых клеток, а повышение регуляции IL-8 было связано с процессами инвазии и метастазирования. Полиморфизм гена IL-8 существенно влияет на уязвимость к развитию рака, особенно рака желудка. Восприимчивость к раку подробно описана в шести полиморфизмах (−251, −353, +678, +1633, +2767, +781) в гене IL-8 (Waugh D. J. and Wilson C., 2008). Повышенная экспрессия IL-8 и/или его рецепторов была охарактеризована в раковых клетках, эндотелиальных клетках, инфильтрирующих нейтрофилах и макрофагах, ассоциированных с опухолью, что позволяет предположить, что IL-8 может функционировать как значительный регуляторный фактор в микро-окружении опухоли. Индукция сигнализации IL-8 активирует несколько восходящих сигнальных путей, которые (а) влияют на экспрессию генов посредством регуляции многочисленных активностей факторов транскрипции, (б) модулируют клеточный протеом на уровне трансляции и/или (в) влияют на организацию цитоскелета клетки посредством посттрансляционной регуляции регуляторных белков. Вследствие разнообразия эффекторов и нижестоящих мишеней сигнализация IL-8 способствует ангиогенным реакциям в эндотелиальных клетках, увеличивает пролиферацию и выживаемость эндотелиальных и раковых клеток и усиливает миграцию раковых и эндотелиальных клеток, а также инфильтрирующих нейтрофилов в месте опухоли. Соответственно, экспрессия IL-8 коррелирует с ангиогенезом, туморогенностью и метастазированием опухолей в многочисленных ксенотрансплантационных и ортотопических моделях in vivo. Недавно было установлено, что сигнализация IL-8 участвует в регуляции транскрипционной активности рецептора андрогена, что лежит в основе перехода к андроген-независимой пролиферации клеток рака простаты. Кроме того, было показано, что стрессовая и вызванная лекарственными средствами сигнализация IL-8 придает раковым клеткам химиотерапевтическую резистентность. Поэтому ингибирование эффектов сигнализации IL-8 может быть значимым терапевтическим вмешательством в нацеливании на микро-окружение опухоли.
Литература
Apostolakis S., Vogiatzi K., Amanatidou V., Spandidos D.A. Interleukin 8 and cardiovascular disease. Cardiovasc. Res. 2009;84:353–360
Brinkmann V., Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps: Is immunity the second function of chromatin? J. Cell Biol. 2012;198:773–783
Waugh D. J. and Wilson C., “The interleukin‐8 pathway in cancer,” Clin Cancer Res. 2008 Nov 1;14(21):6735-4167
Добавить комментарий