По оценкам исследователей , распространенность однополярных депрессивных эпизодов составляет 1,9% для мужчин и 3,2% - для женщин, а 5,8% мужчин и 9,5% женщин отмечают депрессивный эпизод в течение года. Психофармакология достигла значительных успехов при лечение депрессии около полувека назад . благодаря открытию ингибиторов моноаминоксидазы и трициклических антидепрессантов. С тех пор для больных депрессией стали доступны множество новых лекарств с лучшими профилями побочных эффектов. Тем не менее, новые лекарства - это в основном препараты, которые просто усиливают или иным образом обусловливают действие уже существующих антидепрессантов, модифицируя их первичные биохимические эффекты за счет увеличения внутрисинаптических уровней концентрации моноаминов.
Термин «устойчивая к лечению большая депрессия» относится к депрессии, испытываемой любым субъектом, который ранее не отвечал на два адекватно назначенных антидепрессанта (адекватность исследований по антидепрессантам определяляется с помощью специальной формы истории лечения антидепрессантами). Лечение резистентной депрессии является относительно распространенным явлением в клинической практике, причем до 50-60% пациентов не достигают здесь адекватного ответа после назначения антидепрессантов.
К сожалению, современные лекарства для лечения депрессии проявляют свое действие через недели и им необходимы даже месяцы, для достижения полного эффекта , в то же время пациенты продолжают страдать от симптомов депрессии и продолжают подвергаться риску самоповреждения, а также страдают от снижения качества личной и профессиональной жизни. Действительно, период запаздывания действия на несколько недель традиционных антидепрессантов признается в качестве основного ограничения, что приводит к значительной заболеваемости и высокому риску суицидального поведения, особенно в первые 10 дней после начала антидепрессантов
В последнее время была предложена парадигма «инициация и адаптация» для понимания отсроченных терапевтических эффектов антидепрессантов. Эта парадигма утверждает, что эффект первых приемов лекарственного средства опосредуется первичным прямым перцептивным белком (например, связывание с транспортером моноаминов, что приводит к ингибированию обратного захвата моноаминов); с повторным введением, одно и то же событие, как бы потенцируется и со временем приводит к устойчивым адаптивным изменениям в критических для развития депрессии нейронных сетях, что приводит к стабильным , долгосрочным антидепрессивным эффектам. Таким образом, эта парадигма утверждает, что задержка в терапевтических эффектах существующих фармакологических агентов связана с тем, что они первоначально действуют на белки, которые находятся как бы " выше по течению" от генов-мишеней, в конечном итоге, отвечающих за эффекты антидепрессантов.
Дисфункция глутаматергической системы может играть важную роль в патофизиологии депрессии. Антагонисты NMDA-рецепторов оказывают антидепрессантное действие на многих моделях депрессии у животных, включая применение длительно действующих стрессоров. Одна доза антагониста NMDA у самцов крыс Wistar препятствует индукции отчаяния на срок до 10 дней после его введения. В клинических испытаниях было обнаружено, что глютаматергические модуляторы ламотриджин и рилузол (оба ингибитора высвобождения глутамата) обладают антидепрессивными свойствами.
Кетамин , традиционно использовался при лечении острой боли у пациентов с хронической болью. У таких пациентов 10-50 мг кетамина обычно вводят интраназально прерывистыми дощами ( 10 мг каждые 90 секунд). В более конкретных вариантах лечения депрессии кетамин находится в "фармацевтически приемлемом носителе" и вводится в дозе примерно от 0,1 мг / кг в день до 3,0 мг / кг / день. При этом симптомы устойчивой к лечению депрессии облегчаются в течение 2 часов после интраназального введения кетамина. Одно интраназальное введение кетамина является достаточным для смягчения эффектов депрессии в течение 7 дней, а в некоторых случаях и дольше.
Трансдермальное введение кетамина также использовалось для лечения резистентной невропатической боли. Результаты исследований показывают, что испытуемые с дозой кетамина 75 мг показали значительное облегчение болевого синдрома и субъективное улучшение физического состояния и психической сферы.
На основании предварительных клинических исследований было высскзано предположение, что NMDA-рецепторный комплекс может опосредовать отставленные терапевтические эффекты традиционных антидепрессантов проявляющих свое действие на моноаминергические системы, а кроме того, что непосредственное нацеливание на рецептор NMDA приведет к быстрому антидепрессивному эффекту. Действительно, в предварительном исследовании 7 пациентов с большой депрессией сообщалось, что однократная внутривенная доза антагониста рецептора NMDA с высоким сродством к кетамину приводила к быстрому , но кратковременному антидепрессивному эффекту.
Кетамин (2- (2-хлорфенил) -2- (метиларино) -циклогексанон) представляет собой общий анестетик, используемый анестезиологами, ветеринарами и исследователями. Назальное введение кетамина и мидазолама используеся для достижения седации в офтальмологической хирургии. Обычно кетамин вводят внутримышечно (Lm.) или внутривенно (iv) для индукции анестезии. Однако, зарубежом интраназальные композиции кетамина доступны, например, из Javelin Pharmaceuticals , Известно, что кетамин обладает обезболивающими свойствами; анальгезия может быть достигнута субанэстетическими дозами кетамина. Препарат вводится различными путями, включая внутривенный, внутримышечный, каудальный, интратекальный и подкожный (sc). Подкожное введение кетамина было предложено для лечения боли после операции и связано с терминальным раком . Сообщалось, что гидрохлорид кетамина, вводимый через подкожную канюлю, успешно лечит фантомную боль конечности. Неконкурентные антагонисты рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), такие как кетамин, могут использоваться , как первая линия лечения стойкой депрессии, если его вводят интраназально ( через носовую полость). . Назальное введение определенной дозы кетамина позволяет самостоятельно вводить в организм лекарство, которое обеспечивает лечение депрессии в амбулаторных условиях. Более того, введение кетамина в носовых спреях и ингаляторах зарубежом обычно является социально приемлемым. В некоторых вариантах осуществления интраназальное введение кетамина может иметь аддитивный эффект при введении в комбинации с другим антидепрессантом. Кетамин представляет собой недорогой, легкодоступный препарат с незначительными побочными эффектами. Назальное введение этого агента происходит быстро, что позволяет быстро воздействовать на депрессию и легко выполняется пациентом. В более предпочтительном аспекте доза кетамина составляет приблизительно от 0,05 до приблизительно 0,7 мг / кг массы тела.
Исследования показывают , что интраназальное введение кетамина эффективно для облегчения симптомов депрессии у пациентов, которые не отвечают на применение одного антидепрессанта для купирования текущего эпизода и рецидивирующей депрессии на протяжении двух лет. Некоторые авторы рекомендуют ингалятор для назального спрея, содержащий формулу для аэрозольного распыления кетамина и фармацевтически приемлемый диспергатор, в котором устройство дозируется для диспергирования количества аэрозольной композиции путем формирования спрея, содержащего дозу кетамина, эффективную для облегчения депрессии, точная доза кетамина определяется врачом и , как правило , должна быть ниже того уровня, который вызывает дисфорию или психоз.
В одном из исследований после 2-недельного периода лечения депрессии без лекарств , пациентам , имеющим устойчивую к лечению депрессию с целью достижения терапевтического эффекта вводили внутривенную инфузию гидрохлорида кетамина (0,5 мг / кг).
"Быстрым антидепрессантом" ( быстрого действия) может считаться кетамин при однократной внутривенной дозе (антагонист NMDA); начало улучшения очевидно в течение 2 часов после инфузии и продолжает оставаться выраженным в течение 1 недели. 71% пациентов отвечают на подобное лечение и 29% демонстрируют ремиссию на следующий день после введения кетамина.
Интраназальные (IN) уровни конецнтрации "кетаминовой плазмы", используемые для купирования болей, должны быть в 3-4 раза ниже, чем внутривенные ввдения кетамина при депрессии. Медленная инфузия кетамина приводит к постепенному увеличению его уровня в плазме в течение инфузионного периода. Дозировка кетамина должна быть типичной и составляет 1,0-2,0 мг / кг, при этом "дополнительный кетамин" используется для поддержания анестезии. При анестезии целевой уровень кетамина в крови достигается с дозами кетамина в болюсе между 0,2-0,26 мг / кг в течение 1 мин, поэтому доза для анестезии примерно в 5 раз меньше, чем доза для лечения депрессии. Доза для необходимого уровня кетамина в плазме для получения эффекта антидепрессантов в отличие от уровней, необходимых для достижения анестезии, находится в диапазоне 0,5 мг / кг в течение 40 мин ( уровни кетамина, достигнутые интраназально в этих исследованиях, были намного ниже). Интраназальная доза, используемая для лечения боли (50 мг), примерно эквивалентна 0,1 мг / кг внутривенно кетамина. интраназально вводят до 50 мг кетамина. Такое введение можно вводить в течение 1 часа или более или менее. Поскольку депрессия является хроническим заболеванием, требующим поддерживающего лечения, ожидается, что хроническое введение интраназальной композиции может быть использовано по мере необходимости, от ежедневного до недельного, в зависимости от ответа. Если доза 50 мг IN оказывается недостаточной для лечения депрессии, можно увеличить дозу, чтобы установить относительный эквивалент 0,5 мг / кг в исследованиях. Как правило, кетамин вводят пациенту в аэрозольной форме в количестве примерно 0,01 мг на кг массы тела. Другим потенциальным путем введения кетамина является использование трансдермального пластыря. Пациентам давали пластырь, включающий начальную дозу для депрессии, как описано ( Azevedo et al. 2003 ) (25 мг патча в течение 24 часов). Для повторного введения дозы патч назначается шесть-девять раз в течение двух-трех недель. Определение количества сеансов ( назначение пластыря) лечения основано на клиническом ответе и переносимости.
Термин «назальное введение» во всех его грамматических формах относится к введению лекарственного средства через слизистую оболочку носа в кровоток для системной , а также местной ( мозг) доставки лекарственного средства. Преимущества введения препарата в нос для доставки лекарств заключаются в том, что этот метод не требует инъекции с использованием шприца и иглы, что позволяет избежать некроза, который может сопровождать введение лекарств и , кроме того, транс-мукозальное введение лекарственного средства возможен , как метод самолечения.
Добавить комментарий