Исследование полного генома при биполярном аффективном расстройстве

1.

Какую исследования необходимы для оценки роль генетического фактора в возникновении биполярного аффективного расстройства? 

Семейные и молекулярно-генетические исследования свидетельствуют о том, что биполярное аффективное расстройство является многофакторным, при этом генетические и экологические (внешней среды) факторы способствуют его развитию (Craddock, N., & Sklar, P., 2013).

С какими психическими и неврологическими расстройствами связано биполярное аффективное расстройство? 

Имеются генетические и клинические доказательства связей между биполярным расстройством и нарушениями сна, проблемным употреблением алкоголя и курением (Lewis, K. J. et. al., 2020). Курение также является предположительно «причинным» фактором риска биполярного расстройтсва, в то время как последнее не влияет на курение. Эти результаты указывают на общую биологию как на одно из возможных объяснений высокой распространенности употребления психоактивных веществ при биполярном расстройстве. Напротив, биполярное расстройство имеет двунаправленные «причинные» связи с проблемным употреблением алкоголя, более продолжительным сном и нестабильностью настроения. Более высокий уровень образования связан с биполярным расстройством в эпидемиологических исследованиях, в то время как более низкий уровень образования был связан с шизофренией и большой депрессией (MacCabe, J. et.al., 2010). 

2.

Какие биологические пути по всему геному пересекаются с клинической симптоматикой биполярного аффективного расстройства? 

На основе близнецовых и семейных исследований наследуемость биполярного аффективного расстройства оценивается в 60–85% (Bienvenu, O. et.al., 2011).  По всему геному генетические ассоциации с биполярным расстройством сходятся на определенных "биологических путях", включая регуляцию секреции инсулина (McIntyre, R. et.al., 2012), ретроградную эндоканнабиноидную сигнализацию (Stahl, E. A., et.al., 2019), сигнализацию рецептора глутамата (Nurnberger, J, 2014) и активность каналов кальция (2011).

Экспрессия каких генов биполярного расстройства связана с эффектами антипсихотиков и антидепрессантов? 

Интеграция данных eQTL с результатами GWAS дала 15 высоконадежных генов, для которых имелись сходящиеся доказательства того, что их связь с биполярным расстройством опосредована через экспрессию генов. Среди них были HTR6, кодирующий рецептор серотонина, на который нацелены антипсихотики и антидепрессанты, и MCHR1 (рецептор меланин-концентрирующего гормона 1), кодирующий цель антипсихотика галоперидола (Mullins N., et.al. 2021). Для обоих этих генов их верхние eQTL имеют противоположные направления влияния на экспрессию генов в мозге и крови, возможно, играя роль в тканеспецифической регуляции генов, влияющей на биполярное расстройство. Биполярное расстройство связано со сниженной экспрессией FURIN, гена, принимающего участие в развитии нервной системы, который уже был предметом экспериментов по функциональной геномике в нейрональных клетках после вывления его связи с шизофренией в GWAS. 

3.

Какой процент фенотипической дисперсии биполярного расстройства объясняют общие генетические варианты?

Исследования ассоциаций по всему геному (GWAS) позволили получить ценную информацию о генетической этиологии биполярного аффективного расстройства. Самое крупное такое исследование было проведено Консорциумом по психиатрической геномике (PGC), в котором были проанализированы данные SNP по всему геному от 29 764 пациентов с биполярным расстройством и 169 118 контрольных лиц и были идентифицированы 30 значимых локусов по всему геному (PGC2) (Stahl, E. A., et.al., 2019).  Наследуемость на основе SNP, оценка с использованием тех же данных показала, что общие генетические варианты по всему геному объясняют ~20% фенотипической дисперсии биполярного расстройства. Исследования на большем количестве пациентов позволили выявить еще 33 новых локуса, которые охватывают гены, имеющие ожидаемую биологическую значимость для биполярного расстройства, такие как ионные каналы CACNB2 и KCNB1. Среди 64 локусов биполярного расстройства, 17 ранее были вовлечены в GWAS шизофрении, а 7- в GWAS большой депрессии, что представляет собой первое перекрытие значимых для всего генома локусов между расстройствами настроения. Моделирование двумерной гауссовой смеси показало, что по всему геному почти все варианты, влияющие на биполярное расстройство, также влияют на шизофрению и большую депрессию, хотя и с переменными эффектами (Smeland, O. B.et.al., 2020). SNP в локусе MHC и вокруг него впервые достигли общегеномной значимости для биполярного расстройства. Однако, в отличие от шизофрении, исследователи не обнаружили влияния структурных аллелей C4 или экспрессии генов. Вероятно, эта ассоциация обусловлена ​​вариацией за пределами классического локуса MHC, при этом индексный SNP (rs13195402) был миссенс-вариантом в BTN2A1, экспрессируемом в мозге гене, кодирующем белок плазматической мембраны.

Какой процент фенотипической дисперсии объясняют полигенные оценки риска?

Полигенные оценки риска, полученные по результатам этого исследования, объясняют ~4% фенотипической дисперсии в независимых выборках.

Литература

Bienvenu, O. J., Davydow, D. S., & Kendler, K. S. (2011). Psychiatric ‘diseases’ versus behavioral disorders and degree of genetic influence. Psychological medicine, 41(1), 33-40.

Craddock, N., & Sklar, P. (2013). Genetics of bipolar disorder. The Lancet, 381(9878), 1654-1662.

"Large-scale genome-wide association analysis of bipolar disorder identifies a new susceptibility locus near ODZ4." Nature genetics 43, no. 10 (2011): 977-983.

Lewis, K. J., Richards, A., Karlsson, R., Leonenko, G., Jones, S. E., Jones, H. J., ... & Di Florio, A. (2020). Comparison of genetic liability for sleep traits among individuals with bipolar disorder I or II and control participants. JAMA psychiatry, 77(3), 303-310.

MacCabe, J. H., Lambe, M. P., Cnattingius, S., Sham, P. C., David, A. S., Reichenberg, A., ... & Hultman, C. M. (2010). Excellent school performance at age 16 and risk of adult bipolar disorder: national cohort study. The British Journal of Psychiatry, 196(2), 109-115.

McIntyre, R. S., Soczynska, J. K., Woldeyohannes, H. O., Miranda, A., Vaccarino, A., MacQueen, G., ... & Kennedy, S. H. (2012). A randomized, double‐blind, controlled trial evaluating the effect of intranasal insulin on neurocognitive function in euthymic patients with bipolar disorder. Bipolar disorders, 14(7), 697-706.

Mullins N., et.al. Genome-wide association study of over 40,000 bipolar disorder cases provides new insights into the underlying biology. Nat Genet. 2021 Jun; 53(6): 817–829

Nurnberger, J. I., Koller, D. L., Jung, J., Edenberg, H. J., Foroud, T., Guella, I. & Kelsoe, J. R. (2014). Identification of pathways for bipolar disorder: a meta-analysis. JAMA psychiatry, 71(6), 657-664.

Smeland, O. B., Frei, O., Dale, A. M., & Andreassen, O. A. (2020). The polygenic architecture of schizophrenia—rethinking pathogenesis and nosology. Nature Reviews Neurology, 16(7), 366-379.

Stahl, E. A., Breen, G., Forstner, A. J., McQuillin, A., Ripke, S., Trubetskoy, V.,. & Reif, A. (2019). Genome-wide association study identifies 30 loci associated with bipolar disorder. Nature genetics, 51(5), 793-803.