Исследования в психиатрии

Взаимосвязь разума и тела 

Почему психические расстройства всегда сочетаются с изменения в разных системах организма?

Не вызывает сомнений взаимосвязь между процессами разума ( мозга ) и тела (организма). Действительно, психические расстройства почти всегда сочетаются с нарушениями со стороны разных систем организма (нервной , иммунной, эндокринной , сердечно-сосудистой и др)  организма, например, оси "гипоталамус - гипофиз - надпочечники" ,  митохондрий клеток разных органов  и микрофлоры ( не только кишечника), при этом большинство этих нарушений нельзя назвать специфическими для конкретных диагнозов психических расстройств. Также ясно, что генетика и влияние на гены внешней среды играют важную роль в предрасположенности к этим расстройствам. Кроме того, они часто сочетаются друг с другом, а также с  соматическими заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые, диабет и рак. 

Особенности генетики психических расстройств

Почему предрасположенность к психическим расстройствам носит полигенный характер? 

Психические расстройства, обычно являются полигенными, то есть они характеризуются сотнями или тысячами генетических вариантов ( SNP) с небольшими эффектами, "разбросанными" по всему геному. Ассоциативные исследования полного генома  (GWAS) изучают SNP, которые различаются у разных людей, и выявили более 10 000 SNP, связанных с симптомами разных расстройств. Из-за небольших генетических эффектов и различных методологических стандартов GWAS требуют больших выборок, обычно достигаемых путем обмена данными и/или крупных биологических банков. 

Полигенные оценки риска возникновения психических расстройств

Каким образом можно индексировать риски появления психических расстройств во время жизни человека?  

Дальнейшие применения результатов GWAS, такие как полигенные оценки риска (PRS), могут исследователь меньшие наборы данных, причем, их потенциальная клиническая значимость в настоящее время является важной темой исследований. В случае PRS количество вариантов риска для определенного признака суммируется и взвешивается с учетом эффектов, выявленных в GWAS, чтобы индексировать пожизненный генетический риск расстройства у человека (Kong, A., et.al., 2018). Доказательства клинической значимости PRS получены в исследованиях сердечно-сосудистых заболеваний и рака молочной железы , где PRS предоставляют информацию, превышающую традиционные факторы риска, с потенциалом для стратифицированной и быстрой диагностики и целенаправленного лечения. Клиническая значимость PRS в области психического здоровья менее ясна: PRS, полученные в результате крупномасштабных GWAS, способны в лучшем случае предсказать риск появления отдельных симптомов психического расстройства, но не болезни.

Насколько оправданы генетические исследования аутизма?

Существуют сложные исторические и современные причины полемики по этому вопросу. В частности, выявление генов, связанных с аутизмом, вызвало опасения, что такие знания могут быть использованы для отбора эмбрионов или прерывания беременности. Поиск способов предотвращения или лечения аутизма, когда-то являвшийся явной целью некоторых исследований аутизма, теперь многими в исследовательских и правозащитных сообществах считается нежелательным, и некоторые правозащитные организации резко дистанцировались от него. Опасения также могут быть вызваны расширением пренатального тестирования в целом, что приводит к опасениям, что аутизм может стать следующим пренатальным генетическим тестом. Обычно приверженность традиционной науке резко контрастирует с противоречивыми утверждениями и спорами о дополнительных и альтернативных методах лечения и терапии, а также с нежеланием вакцинировать детей, вызванным мошенническим исследованием Wakefield et al. (1998). Некоторые люди опасаются, что сосредоточение внимания на генетических причинах аутизма потенциально обесценивает жизни людей с аутизмом, представляя их как «ненормальных» или «неполноценных» и требующих вмешательства до рождения. В литературе отмечаются негативные представления о себе и амбивалентность в отношении аутистической идентичности, которые, по крайней мере частично, являются результатом стигматизирующего отношения, как у взрослых с аутизмом. 

Нарушения эндокринной системы при психических расстройствах

Почему и важно исследовать при психических расстройств суточный уровень кортизола и как это лучше делать? 

Кортизол - "гормон стресса" можно измерить в крови, слюне, моче и волосах. Выбор жидкости/ткани здесь зависит от поставленной исследователем задачи и практических соображений. Наиболее часто анализируют суточные колебания кортизола, включая реакцию пробуждения (CAR; повышение уровня этого гормона в течение 30–45 минут после пробуждения), суточный наклон уровня кортизола (изменение в течение дня от утра до вечера) и величину среднего уровня кортизола в течение дня. Отметим, что наблюдается значительная внутри-индивидуальная ежедневная вариация уровня кортизола в слюне, поэтому сбор образцов в течение нескольких (2–6) дней необходим. 

Какую роль играет резистентность к инсулину в патогенезе расстройств депрессивного спектра? 

Есть много доказательств, связывающих депрессию с резистентностью к инсулину. У людей с депрессией и более высоким уровнем HOMA и антителами к инсулину наблюдается большая тяжесть депрессии и тенденция к ее хроническому течению. Кроме того, люди с депрессией и резистентностью к инсулину  более устойчивы к лечению антидепрессантами и литием, что предполагает, ослабленные способности организма противостоять ей (Calkin C., et.al., 2015). 

Почему пиоглитазон можно использовать при резистентной депрессии? 

Одним из перспективных путей, подтверждающих связь между резистентностью к инсулину и депрессией, является рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом гамма (PPAR-γ), и агонист PPAR-γ (например, пиоглитазон). Было показано, что пиоглитазон улучшает настроение у пациентов с неремитирующими депрессивными расстройствами и инсулинорезистентностью.

Половое созревание и психические расстройства 

Каким образом можно оценить влияние полового созревания на риск возникновение и патогенез психического расстройства? 

Половое созревание состоит из различных (хотя и частично совпадающих по времени) гормональных процессов, которые приводят к определенным физиологическим и психическим изменениям. Адренархе включает повышение уровня гормонов надпочечников [тестостерона (Т); дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и его сульфата], тогда как гонадархе включает повышение уровня гормонов гонад [эстрадиола (Е2) и прогестерона из яичников; Т из яичек.. Поскольку суффикс -arche обозначает первые появления, используются  термины «надпочечниковый» и «гонадальный» процессы для обозначения многолетнего созревания каждой эндокринной оси (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-гонадальной). Созревание оси роста (гипоталамо-гипофизарно-соматической) связано с увеличением уровня гормона роста и регуляцией общего роста и метаболизма.

Воспаление клеток мозга

Какую роль играет воспаление в механизмах развития тяжелых психических расстройств?

Роль иммунной системы и воспаления в патогенезе психических расстройств хорошо изучена. Доказательствами служат мета-анализы, демонстрирующие ассоциации между маркерами воспаления, включая цитокины и белок острой фазы С-реактивный белок, и широким спектром психических расстройств, включая большое депрессивное расстройство, биполярное расстройство и психоз. Аутоиммунные заболеваниями или более высокая инфекционная нагрузка обусловливают  большой риск развития психических расстройств, а  введение эндотоксина, интерферона-альфа и вакцины против брюшного тифа вызывает так называемое "болезненное поведение", которое перекрывается с симптомами расстройства настроения. Сигналы воспаления  на периферии могут достигать мозга по клеточным, нейронным и гуморальным путям, где они влияют на пути, участвующие в возникновении симптомов психоза и неадекватного поведения. 

Чем можно объяснить повышение уровня маркеров воспаления всего у трети больных с психозами? 

Распространенность повышенного уровня С-реактивного белка (С- реактивный белок > 3 мг/л) составляет всего 27% у лиц с депрессией, а также при шизофрении, поэтому было высказано предположение, что внутри групп пациентов могут существовать различные иммунные подгруппы (Colle R, et.al., 2017). 

Микрофлора организма

В чем заключаются преимущества секвенирования «shotgun»  по сравнению с 16S рРНК?

Биологическая информатика позволила проводить композиционный и функциональный анализ кишечной микрофлоры. Профилирование микробиома использует два основных подхода: секвенирование 16S рРНК и мета-геномное секвенирование методом «shotgun», каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки, которые необходимо учитывать при планировании исследования. Профилирование 16S рРНК обычно требует значительно меньшей глубины прочтения, чем альтернативный метод (в настоящее время стоимость составляет 60 долларов за образец).  В отличие от этого, метагеномное секвенирование методом «shotgun» секвенирует всю ДНК в образце, предоставляя как таксономическую информацию (вплоть до уровня штамма) , так и позволяя проводить функциональное профилирование кишечного микробиома. Несмотря на эти преимущества, секвенирование методом «shotgun» требует значительно большей глубины прочтения для идентификации организмов, что приводит к значительным затратам

Митохондрии

Какую роль играют митохондрии в обмене веществ? 

Митохондрии — это органеллы со своей собственной ДНК, выполняющие десятки функций , одна из которых — производство энергии (АТФ). Преобразование энергии в митохондриях посредством окислительного фосфорилирования (OxPhos) внутри клетки обеспечивает большую часть активности клеток , необходимой для функционирования мозга и тела. Другие важные функции включают ионный гомеостаз, биосинтез стероидных гормонов, про-воспалительную сигнализацию, апоптоз и образование активных форм кислорода. Изменения биологии митохондрий способствуют развитию психических расстройств и могут вызывать тревожное и депрессивное поведение , а также изменение реакции на стресс. Внеклеточная ДНК митохондрий (cf-mtDNA) является новым маркером уровня психологического и биологического стресса , который предсказывает смертность у тяжелобольных пациентов и воспаление. Уровень cf-mtDNA в крови повышается в ответ на острый психологический стресс, после попытки самоубийства и при психических расстройствах, включая депрессию (Trumpff C, et.al., 2021). 

Исследования жидкостей в психоневрологии

Почему исследование слюны представляет особый интерес для психоневрологов?

Слюна вырабатывается и секретируется слюнными железами в полости рта. Это сложный, гетерогенный биологический образец, содержащий белые кровяные клетки (лейкоциты), эпителиальные клетки, ферменты, гормоны, слизь, цитокины, обладающие иммунной активностью, иммуноглобулин (Ig) A и электролиты. Нем инвазивный характер сбора слюны, включая использование наборов для самостоятельного сбора слюны, может оказаться более предпочтительным по сравнению с забором крови, например, в исследованиях с участием детей или в не клинических условиях. К распространенным клиническим исследованиям с использованием слюны относятся измерения содержания запрещенных наркотиков, никотина, некоторых микроорганизмов, IgA и кортизола. Поскольку образцы слюны содержат клетки, их обычно собирают для анализа ДНК. В исследовательских целях в слюне также часто измеряют другие гормоны, включая предшественник стероидного гормона дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и ДГЭА-сульфат (S), эстроген, прогестерон, тестостерон и альфа-амилазу.

Почему исследования мочи оптимально для анализа метаболома?

Моча содержит соли, мочевину, креатинин, органические соли аммония, а также продукты распада ( метаболиты) гормонов и других молекул. В клинической практике обычно проводят рутинные анализы мочи, включающие измерение pH, глюкозы, альбумина, креатинина, кетонов, лекарственных препаратов, инфекций, билирубина, цитологическое исследование и определение метаболитов гормонов, таких как серотонин, кортизол, андрогены, альдостерон и хорионический гонадотропин человека. В исследовательских целях моча также традиционно используется для измерения уровней сотен и тысяч эндогенных метаболитов (например, аминокислот, липидов, органических кислот, сахаров и нуклеотидов), которые составляют метаболом. Хотя метаболом также можно оценить в сыворотке или плазме крови, моча обладает преимуществом более высоких концентраций метаболитов и часто проще в приготовлении, поскольку концентрация белка в нормальной моче очень низкая. В нашей клинике мы исследуем цикл кинуренина по ароматическим кислотам в моче, который подсказывает механизм развития депрессии и некоторых психозов. 

Исследование волос

Какую информацию может предоставить исследование волос пациента с  психоневрологическим расстройством? 

В клинических и эпидемиологических исследованиях все чаще измеряют концентрацию кортизола в волосах головы человека. Этот метод основан на том, что кортизол включается в волосы по мере их роста. Поскольку волосы на голове растут примерно на 1 см в месяц, 1-сантиметровый сегмент волос, расположенный близко к голове, отражает общую секрецию кортизола за прошедший месяц, второй 1-сантиметровый сегмент отражает выработку кортизола за месяц до этого и так далее. Таким образом, измерение уровня кортизола в конкретном сегменте волос отражает интегрированную, кумулятивную выработку кортизола за этот период роста волос, предоставляя ретроспективный маркер долгосрочной активности оси "гипоталамус- гипофиз -надпочечники" (Stalder T, et.al., 2017). 

Литература 

Calkin CV, Ruzickova M, Uher R, Hajek T, Slaney CM, Garnham JS, O’Donovan MC, & Alda M (2015). Insulin resistance and outcome in bipolar disorder. The British Journal of Psychiatry: The Journal of Mental Science, 206(1), 52–57

Colle R, de Larminat D, Rotenberg S, Hozer F, Hardy P, Verstuyft C, Fève B, & Corruble E (2017). PPAR-γ Agonists for the Treatment of Major Depression: A Review. Pharmacopsychiatry, 50(2), 49–55.

Kong, A., Thorleifsson, G., Frigge, M. L., Vilhjalmsson, B. J., Young, A. I., Thorgeirsson, T. E., ... & Stefansson, K. (2018). The nature of nurture: Effects of parental genotypes. Science, 359(6374), 424-428.

Stalder T, Steudte-Schmiedgen S, Alexander N, Klucken T, Vater A, Wichmann S, Kirschbaum C, & Miller R (2017). Stress-related and basic determinants of hair cortisol in humans: A meta-analysis. Psychoneuroendocrinology, 77, 261–274

Trumpff C, Michelson J, Lagranha CJ, Taleon V, Karan KR, Sturm G, Lindqvist D, Fernström J, Moser D, Kaufman BA, & Picard M (2021). Stress and circulating cell-free mitochondrial DNA: A systematic review of human studies, physiological considerations, and technical recommendations. Mitochondrion, 59, 225–245