1.
Когда и кем были открыты антипсихотики и антидепрессанты?
Антипсихотики были открыты из антигистаминных препаратов, ингибиторы моноаминов из противотуберкулезных, трициклические антидепрессанты из клинического испытания имипрамина как экспериментального антипсихотика (Kuhn R., 1957). Антипанический эффект антидепрессантов был показан в открытом испытании, где имипрамин давался всем типам длительно госпитализированных пациентов. Некоторые открытия 50-х и 60-х годов были сделаны на основе механистических гипотез. Пол Янссен предположил, что молекула может быть антипсихотиком, если она подавляет аномальные стереотипные движения, вызванные (вызывающими психоз) амфетаминами, и это привело его к открытию галоперидола, который действительно подавлял эти движения у грызунов. Анри Лабори, изучавший хлорпромазин для подавления нейровегетативных реакций во время анестезии и хирургии, позже разработал γ-гидроксимасляную кислоту (ГОМК, оксибат натрия) для увеличения концентрации γ-аминомасляной кислоты в мозге и стимуляции пентозного пути в глиальных клетках для эффекта защиты мозга. ГОМК не увеличивал концентрацию гамма-аминомасляной кислоты в спинномозговой жидкости лабораторных животных, но было обнаружено, что он полезен при анестезии, алкогольной абстиненции и нарколепсии (Laborit H.1964). Леводопа была еще одной иллюстрацией того, как фундаментальные исследования привели к полезным методам лечения, с открытием дофамина в мозге, его потерей в полосатом теле у пациентов с болезнью Паркинсона, а затем и пользой замены леводопы (Hornykiewicz O.., 2010).
2.
Какие фармацевтические исследования представляются сегодня перспективными?
Современные фармацевтические исследования ориентированы на депрессию (разработка быстродействующих антидепрессантов, таких как кетамин, псилоцибин, аналоги кинуренина), аутизм (исследование микробиома, влияние на клеточный хлорид с помощью буметанида), шизофрению (антагонисты рецептора сигма-2), бессонницу (влияние на орексин) и нейродегенеративные расстройства (влияние на эндогенные нейропротекторные соединения, например, белки Клото). Активная и пассивная вакцинация изучалась при зависимости от кокаина или никотина, а также при болезни Альцгеймера.
На какие мешени нацелены современные психотропные препараты?
Многие продаваемые психотропные препараты имеют основной селективный способ действия на фермент, рецептор (агонисты, антагонисты, обратные агонисты или аллостерические модуляторы), транспортер или другой белок. Эта модель «один препарат/один белок» была плодотворной на протяжении многих лет. Однако подход имеет свои ограничения; например, надеялись, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы будут эффективны при болезни Альцгеймера, но клинические результаты оставались хуже, чем у дофаминергических агентов при болезни Паркинсона. Это связано с тем, что, помимо дефекта ацетилхолина, существуют другие изменения нейротрансмиттеров, аномальное накопление амилоидных и тау-белков, активация врожденного иммунного и воспалительного механизмов, изменения в митохондриях и нарушения регуляции микро рибонуклеиновой кислоты. На основании наблюдения за этим плейотропным патогенезом болезни Альцгеймера были предложены методы лечения, направленные на несколько целей, однако ни одна комбинация соединений, изучаемая под оптимистичным названием рациональной полипрагмазии , до сих пор не была признана клинически эффективной (комбинации соединений ставят под сомнение возможность определения кривых доза/реакция для каждого из их компонентов) (Cummings J, et.al., 2017).
Почему исследования мкиробиома перспективно для современной психофармакологии?
Проект «Микробиом человека» был начат в 2008 году с целью генетической идентификации всех мелких организмов, которые симбиотически населяют нашу кожу, пищеварительный тракт и другие органы. Люди питаются продуктами, основанными на растительной и животной пище, и это изменяет микробиоту их пищеварительного тракта. Бактерии синтезируют короткоцепочечные жирные кислоты, такие как бутират, которые влияют на иммунитет и проникают в мозг, и существует множество двунаправленных обменов от кишечника к мозгу в здоровом состоянии и при болезни. Микробиота модулирует белки, важные для пластичности мозга, xnj актуально для нормального развития нервной системы, а также для депрессии, шизофрении или снижения когнитивных функций при старении. Стрессовые факторы или инфекции приводят к изменениям в микробиоте и кишечном барьере, что позволяет эндотоксинам достигать кровотока и способствовать возникновению психических расстройств (Kelly, J. et. al., 2015) . Пищеварительные бактерии метаболизируют лекарства и влияют на ферменты метаболизма лекарств в печени. Клозапин изменяет микробиоту, что может быть одним из механизмов возникновения побочных эффектов, таких как ожирение или сосудистые нарушения (Rogers, G. et.al., 2016). Влияние на микробиоту может добавить к другим возможностям манипулирования нейротрофическими факторами, такими как BDNF и белки, участвующие в пластичности, с благоприятным воздействием на нейродегенерацию и когнитивную сферу. Изменения в диете, прием добавок, пробиотиков (живых бактерий, доставляемых перорально в кислотоустойчивых галеновых формах) и пребиотиков (длинноцепочечных углеводов, которые служат питательными веществами для бактерий) были предложены в качестве терапии синдрома раздраженного кишечника, аутизма и других психопатологических синдромов. Эти методы лечения могут стать более эффективными на основе прецизионной медицины с метагеномным анализом микробиома и специфическими пробиотиками или пребиотиками (а не препаратами первого поколения, которые умеренно влияют на микробиоту). Трансплантация фекальной микробиоты, впервые изученная против тяжелой бактериальной инфекции Clostridium difficile , оценивается в текущих двойных слепых испытаниях тревожных или депрессивных пациентов.
На чем основан терапевтический механизм стволовых клеток при лечении психических расстройств?
Соматические клетки животных или взрослых людей могут быть индуцированы обратно в плюрипотентные стволовые клетки, и из этих специфических зрелых клеток могут быть получены и организованы в двумерные или трехмерные структуры (органоиды), которые имитируют аспекты организации целого органа. Это дает инструмент для ex vivo исследований омики и эффектов лечения, например, фармакологического влияния на дифференциацию тканей. В этом направлении продолжается работа по аутизму и другим нарушениям развития, например, синдрому Ретта и синдрому Вильямса, а также по нейродегенеративным расстройствам. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC) могут быть изучены на отдельных людях , как и органоидов. Исследования на животных тестируют трансплантацию стволовых клеток мозга, например, предшественников гамкергических интернейронов для облегчения пластичности синапсов (Chohan MO, Moore H. 2018).
Какую роль играют нанотехнологии в разработке новых подходов к лечению психических расстройств?
Наночастицы размером от 1 до 100 нм используются в качестве транспортеров лекарств или в качестве посредников действия лекарств в областях онкологии, инфекционных заболеваний и некоторых других областях. Липосомы представляют собой сферические носители, которые могут содержать липофильные или гидрофильные вещества и улучшать биодоступность этих веществ на мембранах пищеварительного, клеточного и гематоэнцефалического барьера. Полимерные конъюгаты лекарств, например, с полиэтиленгликолем, могут защищать лекарства с высокой молекулярной массой (ферменты, микроРНК, факторы роста и т. д.) от ферментативного расщепления и улучшать их проникновение в клетки, имеющие несколько проницаемые мембраны, такие как раковые или атероматозные клетки. Депо-антипсихотики уже существуют с кристаллическими наноструктурами, и доклинические исследования психотропных препаратов, которые могут быть использованы с полиэтилденгликолем, продолжаются. Нанотранспортеры могут направлять препараты во внутриклеточные места, открывая путь в область субклеточной фармакологии органелл, селективных синапсов и дендритов. Опасность наноматериалов заключается в их накоплении в печени, легких или костном мозге.
Почему современные методы нейровизуализации мозга способствуют открытию новых психотропных препаратров и позволяют мониторировать эффективность лечения?
Нейровизуализация может исследовать структурные и функциональные изменения, вызванные биологическими или небиологическими методами лечения, например, изменения связей в данных сетях после приема антидепрессантов, электросудорожной терапии, транскраниальной магнитной стимуляции или психотерапии при депрессии. Технологии нейровизуализации позволяют измерять концентрацию некоторых эндогенных веществ и описывать in vivo ход биохимических изменений вместе с концентрацией активного препарата или его метаболитов в мозговой ткани. Лиганды или трассеры для нейровизуализации с помощью позитронно-эмиссионной томографии позволяют количественно определять транспортеры 5-HT, рецепторы 5-HT2a и рецепторы и транспортеры дофамина, а также долю их занятости под воздействием психотропных препаратов. Прогнозирование является важной областью нейровизуализации. Раннее прогнозирование нейродегенерации возможно посредством количественной оценки β-амилоида мозга, тау-белков или уровня активности HDAC (Tago, T., & Toyohara, J., 2018). Рецидив после отмены в случае зависимости от метамфетамина можно предсказать с помощью нейровизуализации. В исследовании 70 пациентов с депрессией, получавших эсциталопрам, сертралин или венлафаксин, оценка их личной истории воздействия стрессоров в раннем возрасте и измерение реакции их миндалевидного тела на счастливые и пугающие лица дали площадь под кривой для кривой рабочей характеристики приемника (ROC) 0,92 для прогнозирования функциональной ремиссии, в то время как она составила 0,70 при учете возраста, лет обучения, исходной тяжести депрессии и продолжительности ее эпизода (Goldstein-Piekarski A. et.al., 2016).
3
Почему в психиатрии важную роль играют генетические исследования?
Генетические исследования позволили нам найти ассоциации между полиморфизмами и более высокой частотой встречаемости определенных психопатологических симптомов или психических расстройств, а также выявить наиболее значимые полиморфизмы среди множества полиморфизмов, характеризующих полигенные психические расстройства. Они также прояснили неравную передачу генов от обоих родителей (эффекты родителя происхождения), как, например, в случае аутизма (Connolly S, et.al., 2019). Мозаицизм, т. е. наличие геномных вариантов только в некоторых нейронах или не нейрональных клетках, может возникать из-за аномалий митоза или через "транспозоны".
Что понимается под термином "транспозоны"?
"Транспозоны" — это генетические коды ретровирусов, которые были вставлены в клетки млекопитающих в ходе эволюции; они утратили возможность копировать себя в рибонуклеиновую кислоту и вставлять себя обратно в гены в виде дезоксирибонуклеиновой кислоты. Активация эндогенных ретровирусов человека (HERV), описанная при шизофрении и биполярных расстройствах (антипсихотики могут быть ответственны за часть этой активации HERV), изучается как возможная терапевтическая цель, и транспозоны предлагают путь к редактированию генов (Frank, O., et.al., 2005).
Что понимается под термином "транскриптом" и , что показали его исследования в психиатрии?
"Транскриптом" - это совокупность рибонуклеиновых кислот (РНК), экспрессируемых из генома. Он дает точное представление об изменениях в матричных РНК (мРНК), микроРНК (миРНК) и других синтезах РНК, т. е. расширяет информацию от полиморфизма генов до функциональной области экспрессии дезоксирибонуклеиновой ДНК и трансляции РНК. Транскриптомные исследования представляют ценность для понимания регуляции и расстройств центральной нервной системы. В настоящее время опубликован атлас транскриптома мозга двух человек (Hawrylycz MJ et.al., 2018), причем, изучение транскриптома отдельных нейронов открывает новую форму картографии мозга у лабораторных животных (Tasic B, et.al., 2018). В посмертном исследовании транскриптом префронтальных пирамидальных нейронов из слоев 3 и 5 показал различия у пациентов с шизофренией по сравнению с пациентами с биполярным расстройством, большой депрессией или людьми без психических расстройств (Arion D, et.al., 2017). Сегодня стало возможным изучать клинические или биологические транскрипционные стимулы, которые обусловливают восприимчивость как к стрессорам, так и к серьезным психическим расстройствам (Arloth J, et.al., 2015). Исследования на крысах давно направлены на решение аспектов человеческого алкоголизма, и этот поиск продолжается с помощью транскриптомного анализа: хроническое употребление алкоголя приводит к гиперметилированию ДНК медиальной префронтальной коры (mPFC), сохраняющемуся дольше, чем острый период отмены: 165 транскриптов мРНК были изменены через 3 недели после отмены, 105 были повышены и 60 понижены; также 17 транскриптов miRNA были повышены и 24 понижены, и эти изменения miRNA составляли большую часть дисперсии посталкогольной нейроадаптации. Гиперметилирование ДНК является ключевым фактором в каскаде, приводящем к измененной сигнализации глутаматергического и мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в сети взаимосвязанных структур, таких как mPFC, миндалевидное тело, прилежащее ядро, гиппокамп и другие области мозга, которые управляют изменениями в подходе/избегании, следовательно, в употреблении алкоголя (Heilig, M., et.al., 2017).
Что понимается под термином "эпигеном" и почему его исследования перспективны для психофармакологии?
"Эпигеном" описывает долю генов, которые экспрессируются (т. е. транскриптом) после экспериментальных ситуаций, навязанных лабораторным животным, или жизненных событий или расстройств у животных или людей. Эпигенез также играет центральную роль в нормальном развитии. Существует два основных механизма эпигенеза: метилирование ДНК и посттрансляционные структурные изменения гистонов, белков, вокруг которых обернута ДНК. Метилирование ДНК происходит путем переноса метильной группы от S-аденозилметионина (SAM); модификации гистонов происходят посредством ацетилирования более чем 10 ацетилтрансферазами гистонов (HAT), деацетилирования четырьмя основными классами деацетилаз гистонов (HDAC), метилирования (метилтрансферазы гистонов или HMT) или деметилирования (деметилазы гистонов или HDM), а также фосфорилирования и дефосфорилирования. Результирующие ковалентные изменения в гистонах влияют на ДНК в направлениях экспрессии генов или подавления. Высокопроизводительные методы, такие как микрочипы и секвенирование РНК, позволяют измерять изменения, вызванные эпигенезом. Например, введение беременным самкам грызунов винклозолина, эндокринного разрушителя, во время определения пола вызывает различные физические заболевания у взрослых; экспрессия генов в гиппокампе и миндалевидном теле этих грызунов, изученных в третьем поколении, показала увеличение или уменьшение экспрессии многих генов, что представляет собой форму памяти ламарковского типа; изменения были специфичны для структур мозга и пола животного (Skinner M., et.al., 2008). Эпигенетические изменения, вызванные стрессом во время беременности, связаны с последующими психическими расстройствами у людей. Однако, не все эпигенетические изменения стабильны в течение жизни (Babenko, O., et.al., 2015). Исследования малых молекул, которые имеют эпигенетические эффекты, имеют отношение к раку, а также к психическому и физическому здоровью. Одной из таких молекул является бутират натрия; эта короткоцепочечная жирная кислота иллюстрирует сложность физиологии: помимо того, что она является ингибитором HDAC, она служит основным источником энергии для клеток кишечника, изменяет проницаемость кишечника, является лигандом рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR, например, GPR109A, связанный с инфламмасомой), оказывает противовоспалительное действие, снижает гликемию и, наконец, является неотъемлемой частью микробиоты, поскольку многие кишечные бактерии синтезируют масляную кислоту (McNabney, S. M., & Henagan, T. M.,2017). Эти плейотропные свойства означают, что масляная кислота входит в число молекул, которые популярны в качестве безрецептурных пищевых добавок, заставляя потребителей, считающих себя страдающими от «дырявого кишечника», делать поспешные выводы и надеяться, что масляная кислота снизит гипотетическую абсорбцию эндотоксина.
Каким образом психотропные препараты влияют на эпигенез?
Известно, что психотропные препараты влияют на эпигенез: амитриптилин, имипрамин, флуоксетин, эсциталопрам и ингибиторы моноаминоксидазы оказывают эпигенетические эффекты, например, на ген BDNF или его промоторы. Галоперидол, сульпирид, рисперидон и клозапин также влияют на эпигенез, последний через влияние на ген HMT и вторично на фермент декарбоксилазу глутаминовой кислоты (GAD), который превращает глутамат в GABA. Вальпроевая кислота является мощным ингибитором HDAC, с последствиями для тирозингидроксилазы, GAD, возможно, BDNF и рилина. Ингибиторы HDAC могут влиять на хроматин и воспаление среди других эффектов, если они связываются с HDAC1, в то время как если они связываются с HDAC6, они затем влияют на негистоновые структуры, такие как микротрубочки, и потенциально на процессы старения. Поэтому новые ингибиторы HDAC разрабатываются с учетом их эффективности и их специфичности для различных HDAC, которых насчитывается около 20 членов в четырех классах (Kazantsev, A. G., & Thompson, L. M., 2008). Подходы к влиянию на эпигеном являются многообещающими , например, с предложениями новых препаратов для лечения болезни Альцгеймера (Chatterjee, P., et.al., 2017).
Почему современные генетики используют технолигию "Drop-Seg"?
Возможность проведения генетических анализов на отдельных клетках (технология Drop-Seq) позволяет создавать библиотеки отдельных клеток и идентифицировать кластеры генетически схожих клеток в пределах ткани.
Чем перспективны современные гипотезы разработки лекарств на уровне регуляции генов?
Современные гипотезы разработки новых лекарств продолжаются на уровне механизмов регуляции генов. Фактор транскрипции дезоксирибонуклеиновой кислоты PPAR-дельта изменяет напрямую или косвенно транскрипцию нескольких других генов или факторов транскрипции. Он может быть целью для влияния на окисление свободных жирных кислот и количество митохондрий. Трансмембранный семафорирующий 4D воспалительный белок увеличивает синтез ингибирующих синапсов и подавляет судороги в моделях животных, что делает его потенциальной целью при лечении эпилепсии. Различные методы активации, ингибирования или редактирования генов имеют первостепенное значение для построения моделей нейропсихиатрических расстройств у лабораторных животных и для изучения фармакологии потенциальных психотропных препаратов.
Какой механизм терапевтического действия антисмысловых олигонуклеотидов?
Антисмысловые олигонуклеотиды связываются с нормальными или аномальными рибонуклеиновыми кислотами для достижения подавления генов или изменения альтернативного сплайсинга (антисмысловые олигонуклеотиды используются для лечения некоторых генетических форм мышечной дистрофии Дюшенна). При нейродегенеративных расстройствах исследования антисмысловых олигонуклеотидов направлены на снижение экспрессии гена супероксиддисмутазы (SOD1) , на влияние на сплайсинг рецептора аполипопротеина E 2 (ApoER2) , на снижение тау и других белков, которые накапливаются при этих расстройствах. Более чем через столетие после клинического описания болезни Хантингтона был идентифицирован генетический локус заболевания на хромосоме 4p16, а затем был обнаружен избыток белка хантингтина. Основная аномалия, то есть полиглутаминовые повторы в виде триплетов дезоксирибонуклеиновой кислоты CAG, в настоящее время изучается в клинических испытаниях с использованием антисмысловых молекул. Олигонуклеотиды могут действовать как агонисты (миметики и агомиры) или антагонисты (антагомиры) miRNA. Подавление miR-134 мозга с помощью антагомира было эффективно против судорог в моделях животных. Однако, первым вероятным клиническим применением miRNA в психиатрии может быть использование в качестве биомаркеров при шизофрении, депрессии и других расстройствах, исследования, направленные на модуляцию эндогенных белков, таких как мембранные нейротрансмиттеры, с помощью агомиров или антагомиров, будут иметь важное значение для увеличения доли пациентов, которые реагируют на психотропные препараты, например, делая траснпортер серотонина более чувствительным к антидепрессантам.
Насколько перспективны подходы к исследованию психотропных препаратов без предварительных гипотез?
Подходы без гипотез открывают путь к исследованию вариаций в геноме, эпигеноме, протеоме или метаболоме и связыванию их с симптомами, клинической диагностикой или терапевтическим эффектом, а также, в случае психических расстройств, с результатами нейропсихологии и нейровизуализации. Тяжелые структурные дефекты во время развития мозга или на более поздних этапах жизни не могут быть вылечены, а могут быть лишь частично компенсированы, в то время как пренатальные генетические, эпигенетические или другие метаболические отклонения теоретически могут быть исправлены на ранних или более поздних этапах жизни. Некоторые биомаркеры, измеряемые в циркулирующих клетках крови, например, экспрессия генов, могут довольно прямо отражать изменения в нервной системе. Остаются открытыми вопросы почему некоторыек препараты, например, почему сульпирид или амисульприд, которые селективно антагонизируют дофаминовые рецепторы D2 и D3, почти так же эффективны при психозах, как и многоцелевая молекула клозапин, которая антагонизирует большое количество нейротрансмиттерных рецепторов, среди других способов действия. Врачи понимают, что даже селекивные ингибиторы обратного захвата серотонина нельзя отнести к монотерапии, поскольку специфическая блокада транспортера 5-HT имеет бесчисленное множество нисходящих эффектов, особенно на BDNF и на дыхательную цепь митохондрий. Новые методы лечения, характеризующиеся одной целью, также могут иметь широкомасштабные последствия. Объяснение основных целей и нисходящих эффектов психотропных препаратов потребует специального образования психиатров. Эти усилия должны касаться связей между психопатологическими симптомами и изменениями в гомеостазе, которые, как будет доказано, обоснованно объясняют, почему человек больше не является психически здоровым. До тех пор психотропные препараты будут по-прежнему выбираться на основе клинических аспектов, легко поддающихся оценке, вместе с ограниченным списком лабораторных тестов.
Литература
Arion D, Huo Z, Enwright JF, et al. Transcriptome alterations in prefrontal pyramidal cells distinguish schizophrenia from bipolar and major depressive disorders. Biol Psychiatry. 2017;82(8):594–600
Arloth J, Bogdan R, Weber P, et al. Genetic differences in the immediate transcriptome response to stress predict risk-related brain function and psychiatric disorders. Neuron. 2015;86(5):1189–1202.
Babenko, O., Kovalchuk, I., & Metz, G. A. (2015). Stress-induced perinatal and transgenerational epigenetic programming of brain development and mental health. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 48, 70-91.
Chatterjee, P., Roy, D., & Rathi, N. (2017). Epigenetic drug repositioning for Alzheimer’s disease based on epigenetic targets in human interactome. Journal of Alzheimer’s Disease, 61(1), 53-65.
Chohan MO, Moore H. Interneuron progenitor transplantation to treat CNS dysfunction. Front Neural Circuits. 2016;10:64
Connolly S, Anney R, Gallagher L, Heron EA. A genome-wide investigation into parent-of-origin effects in autism spectrum disorder identifies previously associated genes including SHANK3. Eur J Hum Genet. 2017;25(2):234–239.
Cummings J, Lee G, Mortsdorf T, et al. Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2017. Alzheimers Dement (NY). 2017;3(3):367–384.
Frank, O., Giehl, M., Zheng, C., Hehlmann, R., Leib-Mösch, C., & Seifarth, W. (2005). Human endogenous retrovirus expression profiles in samples from brains of patients with schizophrenia and bipolar disorders. Journal of virology, 79(17), 10890-10901.
Goldstein-Piekarski AN, Korgaonkar MS, Green E, et al. Human amygdala engagement moderated by early life stress exposure is a biobehavioral target for predicting recovery on antidepressants. PNAS. 2016;113(42):11955–11960
Hawrylycz MJ, Lein ES, Guillozet-Bongaarts AL et.al. An anatomically comprehensive atlas of the adult human brain transcriptomeи. Nature. 2012;489(7416):391–399
Heilig, M., Barbier, E., Johnstone, A. L., Tapocik, J., Meinhardt, M. W., Pfarr, S., ... & Sommer, W. H. (2017). Reprogramming of mPFC transcriptome and function in alcohol dependence. Genes, brain and behavior, 16(1), 86-100.
Hornykiewicz O. A brief history of levodopa. J Neurol. 2010;257(suppl 2):S249–S252.
Kazantsev, A. G., & Thompson, L. M. (2008). Therapeutic application of histone deacetylase inhibitors for central nervous system disorders. Nature reviews Drug discovery, 7(10), 854-868.
Kelly, J. R., Kennedy, P. J., Cryan, J. F., Dinan, T. G., Clarke, G., & Hyland, N. P. (2015). Breaking down the barriers: the gut microbiome, intestinal permeability and stress-related psychiatric disorders. Frontiers in cellular neuroscience, 9, 392.
Kuhn R. Über die Behandlung depressiver Zustände mit einem Iminodibenzylderivat (G 22355) Schweiz Med Wschrft. 1957;87:1135–1140
Laborit H. Sodium 4-hydroxybutyrate. Int J Neuropharmacol. 1964;3:433–451
McNabney, S. M., & Henagan, T. M. (2017). Short chain fatty acids in the colon and peripheral tissues: a focus on butyrate, colon cancer, obesity and insulin resistance. Nutrients, 9(12), 1348.
Rogers, G. B., Keating, D. J., Young, R. L., Wong, M. L., Licinio, J., & Wesselingh, S. (2016). From gut dysbiosis to altered brain function and mental illness: mechanisms and pathways. Molecular psychiatry, 21(6), 738-748.
Skinner MK, Anway MD, Savenkova MI, et al. Transgenerational epigenetic programming of the brain transcriptome and anxiety behavior. PLoS One. 2008;3(11):e3745.
Tago, T., & Toyohara, J. (2018). Advances in the development of PET ligands targeting histone deacetylases for the assessment of neurodegenerative diseases. Molecules, 23(2), 300.
Tasic B, Yao Z, Graybuck LT//Shared and distinct transcriptomic cell types across neocortical areas. Nature. 2018;563(7729):72–78.
Добавить комментарий