Изменения иммунитета при аутизме

1.

Какие признаки указывают на активацию врожденной иммунной системы при аутизме? 

 Используя посмертные ткани мозга людей с аутизмом, исследователи обнаружили повышение уровня цитокинов, хемокинов, факторов роста и активированной астроглии и микроглии в коре головного мозга, белом веществе и мозжечке, что указывает на повышенную активность врожденной иммунной системы. Полногеномное транскрипционное профилирование выявило увеличение экспрессии разнообразных генов, кодирующих медиаторы этого активированного врожденного иммунного ответа, наряду с общим снижением экспрессии многих генов, связанных с нейронами. Результаты исследований выявляют признаки клеточного иммунного ответа, отражаемого инфильтратами Т-лимфоцитов и повреждениями цитотоксических клеток (типичными для Т-лимфоцитов) в астроцитах ликворно-мозгового барьера, при аутизме

Почему при аутизме вокруг сосудов образутся "манжеты лимфоцитов" и, что они из себя представляют? 

   В литературе сообщалось о редких рассеянных, но заметных периваскулярных лимфоцитарных инфильтратах и ​​связанных с ними пузырьках астроцитов в пространстве Вирхова-Робина и субарахноидальном ликворе в значительной части случаев аутизма в широком диапазоне возраста (5-68 лет). Манжеты лимфоцитов содержат цитотоксическую эффекторную молекулу гранзим В и смесь типов клеток, включая CD8 ⁺ и CD4 ⁺ Т-клетки, редкие CD20 ⁺ В-клетки и CD68 ⁺ макрофаги. В некоторых очагах CD8 ⁺ и CD4 ⁺ Т-лимфоциты по отдельности проникают в паренхиму белого и серого вещества. Большие лимфоцитарные манжетки иногда содержат CD20 ⁺B-клетки, предположительно представляющие преходящие незрелые третичные лимфоидные органы, о которых сообщалось при рассеянном склерозе, которые часто были отделены от участков дебриса астроцитов с ассоциированными CD8 ⁺ цитотоксическими Т-лимфоцитами. 

Какую роль играет кислофибрилялрный белок астроцитов в механизмах возникновения аутизма? 

Повышенное отложение коллагена и расширение периваскулярных пространств с неровными контурами при аутизме свидетельствуют о деструктивном влиянии повышенного содержания цитотоксических Т-лимфоцитов. Количество периваскулярных лимфоцитов и количество GFAP ⁺ дебриса коррелировали между случаями аутизма. Это открытие,  предполагает, что цитотоксические Т-лимфоциты могут генерировать мембранные пузырьки астроцитов. Мембранные пузырьки (также называемые апоптозными тельцами) образуются из клеток-мишеней цитотоксических агентов, таких как гранзим B или TNFα, высвобождаемых из Т-лимфоцитов. Мембранозные пузыри, происходящие из астроцитов, не наблюдались при других заболеваниях ЦНС, и можно предположить, что они могут быть вызваны целенаправленной атакой цитотоксических Т-лимфоцитов на отростки астроцитов, особенно в предельных глиях, окружающих кровеносные сосуды и другие границы CFS-мозга. В соответствии с выводами об увеличении количества GFAP ⁺ астроцитарного дебриса в периваскулярном пространстве Вирхова-Робина в спинномозговой жидкости при аутизме, GFAP повышен и в последней,  и в сыворотке у значительной части людей с аутизмом.  Эти данные предполагают, что исследования посмертного мозга аутистов должны нализировать следующее: (1) периваскулярные инфильтраты CD8 ⁺ T-лимфоцитов, (2) повреждение барьера "спинномозговая жидкость-глия"  (включая увеличение периваскулярного пространства и отложение коллагена) и (3) ) GFAP ⁺ мембранные пузырьки астроцитов в спинномозговой жидкости. Инвазирующие CD8 ⁺ лимфоциты при аутизме могут иметь Т-клеточные рецепторы, которые избирательно нацелены на эпитоп(ы), представленные MHC-экспрессирующими астроцитами, локализованными в ограничительной глии, где CD8 ⁺ Т-клеточные цитотоксические эффекторы, такие как гранзим B, могут локально высвобождаться для генерации эти мембранные пузырьки GFAP ⁺ астроцитов при аутизме.  

2. 

Что может показать магнитно-резонасное исследование мозга при аутизме?

   Исследование МРТ выявило расширенные пространства Вирхова-Робена в белом веществе полуовального центра у 45% пациентов с аутизмом. Обломки астроцитов, высвобождаемые в пространства Вирхова-Робина, и лептоменингеальный фиброз (отложение коллагена) могут способствовать другим патологическим процессам в головном мозге, таким как препятствие всасыванию спинномозговой жидкости, что согласуется с доказательствами увеличения экстрааксиальной спинномозговой жидкости у детей из группы высокого риска, у которых развивается аутизм. 

К чему приводят нарушения астроцитов при аутизме? 

Повреждение, направленное на астроциты, может оказывать прямое или косвенное (опосредованное цитокинами) иммунное воздействие на способность астроцитов обеспечивать метаболическую поддержку аксонам, вызывая сбои передачи потенциала действия, что является одним из объяснений дефицита функциональной связи дальнего действия, известного при аутизме. Эта иммунная невропатология, богатая изменениями CD8 ⁺ T-лимфоцитов, при аутизме и другие иммунные расстройства спинномозговой жидкости, богатые CD8 ⁺ T-лимфоцитами, различаются по двум причинам: 1) компартменты ткани мозга, инфильтрированные Т-лимфоцитами, и 2) типы клеток, атакуемые Т-лимфоцитами. При рассеянном склерозе CD8 ⁺ T-лимфоциты обнаруживаются в периваскулярных манжетах, но также проникают глубже в белое вещество, где они атакуют олигодендроциты, демиелинизируя аксоны и продуцируя миелиновые остатки.  При энцефалите Rasmussen CD8 ⁺ T-лимфоциты обнаруживаются в периваскулярных манжетах, но также инфильтрируют серое вещество коры, где они атакуют и разрушают пирамидальные нейроны. При аутизме CD8⁺ Т-лимфоциты выявляются в периваскулярных манжетах головного мозга, но признаки демиелинизации белого вещества, миелиновых обломков или разрушения кортикальных нейронов ограничены или отсутствуют, и вместо этого ассоциированы с GFAP астроцитов. Аналогичные редкие микроскопические очаги атаки активированных иммунных клеток встречаются при полимиозите, воспалительной миопатии скелетных мышц, которая вызывает органные дисфункции далеко за пределами этих микроскопических очагов. В дополнение к небольшим очагам атаки цитотоксических CD8 ⁺ T-лимфоцитов, которые вызывают некроз миоцитов, имеются более широко распространенные транскрипционные изменения, включая, например, повышенную экспрессию антигена класса главного комплекса гистосовместимости (MHC) и клинические признаки мышечной слабости. 

3. 

В чем общность механизмов возникновения сахарного диабета 1 типа и расстройств аутистического спектра? 

     При диабете 1 типа (T1D), CD8 ⁺ T-лимфоцитарном аутоиммунном заболевании раннего детства, специфические варианты MHC связывают и представляют аутоантигены цитотоксическим CD8 ⁺ T-клеткам, чтобы способствовать разрушению островковых клеток поджелудочной железы.  Подобно T1D, специфические аллели MHC были обнаружены при аутизме. Аллели MHC, связанные с аутизмом, могут играть роль в представлении антигенов CD8 ⁺ T-лимфоцитарным инфильтратам, обнаруженным в мозге аутистов. T1D инициируется и, возможно, поддерживается вирусными инфекциями. Гистологические признаки типичных вирусных инфекций центральной нервной системы и иммуногистохимическое окрашивание на вирусы HSV1, HSV2, VZV, CMV и JC были отрицательными , потенциальная роль инфекции в инициировании или поддержании этого иммунного ответа Т-лимфоцитов при аутизме остается важной. Случаи аутизма A2 (мегалэнцефалия PTEN) и A4 (XYY) были затронуты той же Т-лимфоцитарной и астроглиальной невропатологией, что и случаи идиопатического аутизма. Важно отметить, что гетерозиготность PTEN связана с лимфоидной гиперплазией и повышенным риском аутоиммунного заболевания у человека.