Иммунная система человека сильно различается у разных людей, но относительно стабильна во времени у одного человека. Концептуальные и технологические достижения позволили проводить системный иммунологический анализ, который предоставляет возможность выявить состав иммунных клеток и белков в популяциях здоровых людей. Диапазон вариаций и некоторые специфические влияния, формирующие иммунную систему человека, теперь становятся все более ясными. Иммунные системы человека различаются в результате наследственных и ненаследственных воздействий, но большую часть этих вариаций объясняют симбиотические и патогенные микробы и другие ненаследственные влияния. Понимание того, когда и как такие влияния формируют иммунную систему человека, имеет ключевое значение для определения показателей иммунологического здоровья и понимания риска иммуноопосредованных и инфекционных заболеваний. Сегодня назрела насущная потребность в новых исследовательских стратегиях, которые могли бы работать в рамках ограничений человека, поскольку многие из манипуляций, которые являются стандартными в иммунологии мышей, не могут быть непосредственно перенесены на людей. Одна из наиболее многообещающих стратегий заимствована из системной биологии и называется системной вакцинологией или системной иммунологией. В общем, подходы системной биологии стремятся идентифицировать основные компоненты данной системы и измерить, как эти компоненты изменяются в ответ на возмущения системы. В иммунной системе основными компонентами являются различные типы иммунных клеток и цитокины, с которыми они взаимодействуют.
Широкий спектр факторов может воздействовать на иммунную систему человека, но для системной иммунологии наиболее удобно исследовать реакцию на стандартные вакцины, такие как вакцины против вируса гриппа и, в частности, на очень эффективную и надежную вакцину против желтой лихорадки. Системная вакцинология может выявить, какие компоненты иммунной системы изменяются и как они изменяются в ответ на возмущения, а это, в свою очередь, дает информацию о чувствительности иммунной системы данного человека и различиях иммунных реакций между людьми. Эта информация может предсказать реакцию или отсутствие реакции на вакцины, что является важной проблемой для менее надежных вакцин, например, таких как та же вакцины против гриппа, и особенно при введении очень молодым или пожилым людям. Сосредоточившись главным образом на крови, подход системной иммунологии может быть информативным как для здоровых, так и для больных людей, а также молодых и старых. Кроме того, системные подходы используют тот факт, что специализированные клетки в иммунной системе являются одновременно и детекторами, и эффекторами иммунной системы, что эти клетки взаимодействуют друг с другом посредством цитокинов и прямых взаимодействий и что глобальное представление того, что происходит в иммунной системе конкретного человека в данный момент времени может быть оценено путем анализа таких взаимодействий. Несмотря на то, что кровь сама по себе не является иммунологическим органом, она является каналом для большинства иммунных клеток, циркулирующих в организме, особенно после иммунологического стимула, такого как вакцинация. В качестве иллюстрации этого Wilson и коллеги обнаружили, что 50-80% циркулирующих плазмобластов были специфичны к антигенам в вакцине через семь дней после вакцинации против вируса гриппа. Сходный временной ход был показан для специфичных к глютену CD4 + T-клеток после провокации глютеном у пациентов с глютеновой болезнью.
Недавнее развитие многих новых высокопроизводительных технологий позволяет проводить одновременные измерения многих типов клеток, цитокинов и других биомаркеров иммунной функции в одном и том же образце крови. Такие достижения дают возможность изучать вариации иммунной системы человека в глобальном масштабе, принимая во внимание ковариацию конкретных клеточных популяций и белков. Последние популяционные исследования также показали, что изменчивость иммунной системы человека теперь можно изучать в глобальном масштабе и учитывать влияние возраста, пола и конкретных факторов окружающей среды. Эти исследования своевременны и дополняют многие исследования, изучающие генетические влияния на функцию иммунной системы и иммунологические заболевания. Совместное понимание как наследственных, так и ненаследственных влияний на иммунитет необходимо для полного понимания межиндивидуальных вариаций и их последствий для иммунологического здоровья и болезней. Возможность анализа многих, если не всех, компонентов иммунной системы в крови позволяет ответить на новые вопросы, в частности, касающиеся взаимодействия между многими компонентами иммунной системы человека.
Изменения иммунной системы, зависящие от времени
При изучении иммунного ответа у человека во время острой инфекции или какого-либо другого нарушения, такого как иммунный ответ, вызванный вакциной, иммунная система кажется постоянно движущейся мишенью. Однако это не так, за исключением таких эпизодов, по крайней мере, у здоровых взрослых. Образцы крови, взятые от недель до месяцев у здоровых взрослых, показывают очень стабильную частоту иммунных клеток и уровень белка в сыворотке. Более того , иммунные профили остаются стабильными даже при более длительных интервалах (до 6 лет) у здоровых людей. Это говорит о том, что каждый человек имеет исходное состояние состава иммунной системы, при котором клетки и белки хорошо регулируются, а баланс между ними оптимален для текущих условий. Иммунный ответ на острую нагрузку приводит к резким изменениям, которые включают увеличение клеточных популяций и резкое увеличение концентрации белка в сыворотке, которые быстро возвращаются к тому же исходному состоянию, что и до заражения. Механизмы, которые регулируют такую координацию и регуляцию на системном уровне, плохо изучены, но в последние годы стали доступны для изучения благодаря технологическим разработкам, которые позволяют проводить одновременные измерения всех системных компонентов в одном и том же образце, и этот анализ поможет улучшить наши механистические исследования. понимание.
Изменения иммунной системы с возрастом
Маленькие дети и пожилые люди более восприимчивы к инфекциям, чем другие возрастные группы. Иммунная система младенца имеет склонность к толерантности как следствие жизни в утробе матери , и она состоит из клеток в основном с наивными фенотипами, которые созревают при воздействии окружающей среды. Иммунная система новорожденных зависит от различных популяций защитных клеток по сравнению со взрослыми , и также сообщалось о качественных различиях в иммунных реакциях на общие клеточные популяции между маленькими детьми и взрослыми. Иммунная система очень старых людей характеризуется потерей иммунных клеток, лимфопенией и снижением разнообразия генов вариабельных рецепторов на В-клетках и Т-клетках , хотя это снижение разнообразия Т-клеток кажется менее выраженным, чем считалось ранее. Тем не менее, возможно, что изменения в относительных частотах специфических адаптивных клонов лимфоцитов, различающихся по фенотипу, могут способствовать некоторым изменениям в составе иммунной системы с возрастом. Важно отметить, что даже если обнаруживается положительная или отрицательная корреляция конкретных параметров с возрастом, это не может служить доказательством их участия в процессе старения. Факторы окружающей среды часто могут по-разному влиять на людей на разных этапах жизни, и адаптивные изменения иммунной системы к таким факторам могут объяснить коррелированные с возрастом параметры иммунной системы. Повышенные концентрации провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (TNF), были обнаружены в кровотоке у некоторых пожилых людей, что позволяет предположить, что у этих людей имеется вялотекущее воспалительное состояние. Недавний популяционный анализ более 1000 человек показал, что 24 из 92 белковых биомаркеров в сыворотке взрослых сильно зависят от возраста лет. Реакция на вакцину у некоторых пожилых людей плохая, и начинают появляться исходные биомаркеры, которые могут предсказать плохую реакцию .
Сезонные и циркадные вариации иммунной системы
Заболеваемость аутоиммунным диабетом 1 типа у детей варьируется в зависимости от сезона, с самой низкой заболеваемостью в летние месяцы и самой высокой осенью и зимой в северном полушарии. Многие пациенты с ревматоидным артритом с субъективными ощущениями испытывают сезонные вариации суставных симптомов, и одно исследование, проведенное в Японии, обнаружило доказательства таких сезонных вариаций показателей тяжести заболевания. Анализ профилей экспрессии генов крови выявил четкие сезонные закономерности, но различия в первую очередь касались генов, экспрессируемых в тромбоцитах и эритроцитах, частота которых, как известно, меняется в зависимости от сезона. Другое исследование паттернов экспрессии генов в нескольких когортах идентифицировало сезонные изменения в экспрессии генов, которые считаются уникальными для специфических субпопуляций иммунных клеток, что предполагает изменения в составе иммунных клеток в течение года.
Суточные колебания воспалительных проявлений, таких как скованность и боль, усиливающиеся в утренние часы, являются определяющим симптомом нескольких аутоиммунных состояний, включая ревматоидный артрит. Это изменение было связано с сопутствующей циркадной регуляцией эндогенных гормонов, таких как кортизол. Было показано, что у пациентов с ревматоидным артритом ухудшение симптомов совпадает со скачком уровня интерлейкина-6 (IL-6) в сыворотке рано утром. Было показано, что у мышей антимикробный ответ различается в определенное время дня; следовательно, патоген сталкивается с различными иммунными ответами днем и ночью.
Межиндивидуальная вариация
Диапазон вариаций среди здоровых людей составляет много порядков, и были идентифицированы люди, полностью лишенные специфических клеточных популяций, таких как моноциты (CD33 + клетки) и NK-клетки (CD3 - CD56+ клетки). Частота CD4 + Т-клеток как доля от общей популяции Т-клеток колеблется в пределах 22–90%, а доля CD8 + Т-клеток колеблется в пределах 6–65%. Фракция В-клеток колеблется от 4 до 69% от общего числа лимфоцитов . Тот факт, что, казалось бы, здоровые люди демонстрируют такую большую степень вариабельности специфических компонентов иммунной системы, предполагает новые направления для будущих исследований механизмов, обеспечивающих надежность и избыточность иммунной системы. Сложная система, такая как иммунная система, вероятно, использует адаптивные стратегии, компенсаторные пути и функциональную избыточность для поддержания своих жизненных функций даже у «выдающихся» индивидуумов.
Структура изменчивости иммунной системы
Если состав клеток и белков, составляющих иммунную систему человека, называют «иммунотипом» человека, интересно изучить, распределяются ли такие иммунотипы как отдельные группы или как континуум. Такое глобальное понимание вариаций иммунной системы человека могло бы помочь идентифицировать людей с необычными иммунотипами и иммунотипами, связанными с повышенным риском тяжелых инфекций или иммуноопосредованных заболеваний. Многие исследования использовали глобальные профили генной экспрессии для определения различий между пациентами, например, пациенты с системной красной волчанкой ( SLE) , причем, они могут быть сгруппированы в семь дискретных групп пациентов на основе глобальных профилей генной экспрессии и тяжести заболевания. SLE - то заболевание, печально известное своими гетерогенными клиническими проявлениями, и неизвестно, можно ли выделить такие дискретные группы также и у здоровых людей.
Различия иммунной системы в заисимости от пола
Многие иммуноопосредованные расстройства демонстрируют разную частоту заболеваемости у мужчин и женщин, например, 80% или более пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как синдром Шенгрена , эритема, SLE и аутоиммунные заболевания щитовидной железы составляют женщины , в то время , как частота анкилозирующего спондилита выше у мужчин. Различия в исходных состояниях частоты иммунных клеток, концентрации сывороточного белка и функциональных свойств между мужчинами и женщинами четко не определены. В исследовании с участием 1005 шведов несколько сывороточных белков, таких как Е-селектин, гормон роста, белок 4, связывающий жирные кислоты, и устойчивая к тартрату кислая фосфатаза типа 5, значительно различались между женщинами и мужчинами в исходном состоянии, но последствия из этих различий в иммунитете неясны. Анализ экспрессии генов в образцах цельной крови показал четкие различия между мужчинами и женщинами, как по аутосомным генам, так и по генам, экспрессируемым на X и Y хромосомах. Наше текущее понимание различий в исходных иммунных профилях между мужчинами и женщинами является неполным, но учет пола при анализе вариаций иммунной системы важен, и если пол сообщается в публикациях вместе с иммунологическими данными, ситуация может стать более ясной в будущем.
Влияние пола на функциональные иммунные реакции, такие как реакция на вакцинацию, также неясно, но изучается. Часто считается, что у женщин обычно более сильный иммунный ответ, чем у мужчин, из-за иммуномодулирующего действия эстрогена как усилителя , и тестостерон как супрессор гуморального иммунитета. В качестве альтернативы, такие половые различия могут быть объяснены различиями в кинетике иммунных ответов: у мужчин пик иммунных ответов наблюдается на 1-й день после заражения, тогда как у женщин пик иммунного ответа наблюдается на 3-й день после заражения, как предполагает один недавний анализ ответы экспрессии генов на вакцинацию против вируса гриппа.
Наследственные влияния
Известно, что на проявление инфекции у отдельных пациентов влияет генетика хозяина, при этом тяжелые инфекции, возникающие в детстве, часто представляют собой моногенный иммунодефицит, а тяжелые проявления во время вторичной инфекции являются результатом более сложной генетической предрасположенности. Как правило, полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) предназначены для связывания генетических локусов с измерениями индивидуальной иммунной системы, такими как частота конкретных иммунных клеток или концентрация определенного цитокина. Отдельное направление исследований сосредоточено на ассоциации генетических локусов с возникновением иммуноопосредованных заболеваний и обеспечивает генетические выводы для дальнейших этиологических исследований. В частности, было тщательно изучено около 80 аутоиммунных состояний, поражающих людей, и было обнаружено множество вариантов генетического риска.
Количество лейкоцитов (WBC) является ключевым диагностическим показателем из-за их резкого увеличения во время острых инфекций. Несколько популяционных исследований обнаружили умеренную наследуемость лейкоцитов около 0,38 (REF. ), и были идентифицированы специфические локусы, которые могут частично объяснить различия между людьми. Кроме того, общие частоты лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов, эозинофилов и базофилов умеренно наследуются от 0,14 для базофилов до 0,4 для моноцитов. Некоторые из специфических локусов, которые регулируют частоту иммунных клеток, также связаны с иммуноопосредованными нарушениями, например, локус на хромосоме 2, содержащий ITGA4 , который связан с количеством моноцитов и целиакией. Используя немного отличающийся подход, два исследования проанализировали меньшие популяции, но измерили намного больше параллельных частот популяций иммунных клеток с помощью высокоразмерной проточной цитометрии, которая выявила дополнительные 24 локуса, связанные с >20 различными популяциями иммунных клеток. В совокупности эти исследования ясно показывают, что часть общей межиндивидуальной вариации частот иммунных клеток может быть объяснена специфическими генетическими вариантами.
Генетика концентрации белка в сыворотке
Многие иммунно-опосредованные расстройства характеризуются нарушением регуляции профилей цитокинов, например, SLE, которая имеет сигнатуру генной экспрессии , с доминирующей интерферон-индуцирумымие генами в крови. Ключевой патогенный цитокин интерферон-α (IFNα) при SLE повышен в сыворотке пациентов с SLE, а также у их здоровых родственников первой линии, что указывает на генетическое влияние на уровни IFNα в сыворотке. Кроме того, на концентрацию других цитокинов могут влиять генетические варианты, такие как уровни IL-18 у пожилых людей. Было установлено несколько дополнительных генетических ассоциаций между генетическими вариантами внутри генов цитокинов и иммуноопосредованными заболеваниями, но часто трудно определить, действительно ли такие генетические варианты вносят вклад в изменение сывороточной концентрации самого цитокина. Cывороточные цитокины и хемокины варьировались от 0 до 1 в расчетной наследуемости, но со средней наследственностью немного выше, чем то, что было обнаружено для частот иммунных клеток. Это открытие можно объяснить тем фактом, что частоты клеток могут регулироваться более сложными и полигенными влияниями, тогда как сывороточные белки являются прямыми продуктами отдельных генов.
Наследственное влияние на функциональные иммунные реакции
Проект ImmVar представляет собой когортное исследование с участием лиц афроамериканского, восточноазиатского и европейского происхождения в столичном районе Бостона, и в рамках этого проекта был проведен подробный анализ для изучения вариабельности функциональных ответов между людьми, в частности ответов Т-клеток и дендритных клеток ( DC). Профилирование экспрессии генов в этих клетках показало, что 22% общих вариаций в экспрессии генов между индивидуумами могут быть отнесены к наследственным факторам. Это согласуется с предыдущими анализами, показывающими вклад наследственных факторов от незначительного до умеренного в межиндивидуальную изменчивость транскриптомов крови. Дополнительные отчеты из когорты ImmVar выявили существенную межиндивидуальную вариацию профилей экспрессии генов с наследственным влиянием от незначительного до умеренного на паттерны экспрессии генов в DCs при восприятии патогенов и в CD4 + T-клетках после активации передачи сигналов T-клеточного рецептора in vitro. Интересно, что некоторые из идентифицированных вариантов ранее были связаны с иммуноопосредованными заболеваниями. В исследовании близнецов было показано, что анализ индуцированных цитокинами сигнальных ответов в нескольких популяциях иммунных клеток сильно различается между людьми. Большинство этих ответов, которые индуцировались цитокинами, такими как IL-6, IL-10, IFNα и IFNγ, демонстрировали очень ограниченную наследуемость. Напротив, фосфорилирование передатчика сигнала и активатора транскрипции 5 (STAT5) как в CD4 + , так и в CD8 + T-клетках после стимуляции гомеостатическими цитокинами IL-2 и IL-7 почти полностью объясняется наследственными факторами.
Влияния , не связанные с наследуемостью
Иммунная система представляет собой сенсорную систему для внутренних и внешних раздражителей. Подобно другим сенсорным системам, клетки иммунной системы должны адаптироваться к полученным входам, чтобы поддерживать свою реакцию на относительные, а не абсолютные изменения стимулов с течением времени. Таким образом, можно предположить, что адаптивные изменения, вызванные влиянием окружающей среды, будут играть важную роль в формировании состава и функции иммунной системы человека. Ненаследуемые влияния обычно интерпретируются как воздействия окружающей среды, такие как инфекции и вакцины, но их скорее следует рассматривать как общий знаменатель для всех соответствующих воздействий, которые не имеют зародышевой наследственности, включая de novo.мутации и стохастические эпигенетические изменения, помимо влияния патогенных и симбиотических микроорганизмов. Такие стохастические эпигенетические изменения интересны и плохо изучены, но они происходят в иммунных клетках при каждом клеточном делении из-за несовершенной точности механизма репликации и могут реально влиять на фенотипы иммунных клеток. Стохастические изменения могут вызывать глобально отличающиеся эпигенетические паттерны между монозиготными близнецами в течение жизни. Однако, учитывая, что эпигенетические изменения также могут быть вызваны стимулами окружающей среды, очень сложно различить причину и следствие эпигенетических изменений, наблюдаемых в иммунных клетках. Чтобы улучшить такие исследования, необходим лучший дизайн исследований с упором на вмешательства и лонгитюдное профилирование .
У мышей вклад микробиоты, как и влияние других факторов окружающей среды, можно исследовать изолированно благодаря контролируемой среде в помещениях для животных. Использование стерильных мышей показало несколько важных эффектов микробиоты на иммунную систему мыши, даже на уровне определенных штаммов бактерий. Например, нормальное развитие лимфоидных тканей в кишечнике зависит от взаимодействия с кишечными бактериями, а несколько популяций иммунных клеток обнаруживают количественную и функциональную недостаточность у стерильных мышей. Влияние микробиоты, по-видимому, видоспецифично, что предполагает совместную эволюцию между определенными бактериальными штаммами и их хозяевами. Контролируемая среда в помещениях для животных представляет собой как возможность, так и проклятие, особенно при попытке понять нормальное взаимодействие микробиоты и иммунной системы. Недавние исследования показали, что дикие мыши или мыши из зоомагазина, которые имеют более естественную историю воздействия патогенов, демонстрируют профили иммунной системы, которые более сопоставимы с иммунной системой человека, чем у обычных лабораторных мышей. Более того, когда мышей перед вакцинацией заражают обычными патогенами, это индуцирует измененную экспрессию генов в ответ на вакцину, и это сравнимо с реакцией вакцины человека.
Микробиота играет важную роль в формировании иммунной системы человека. Страчан предложил для объяснения эпидемиологических данных, показывающих повышенную заболеваемость иммуноопосредованными состояниями, такими как сенная лихорадка, астма и экзема, совпадающими с усилением гигиены в постиндустриальном обществе. Кроме того, считается, что аутоиммунные состояния, такие как диабет 1 типа, рассеянный склероз и болезнь Крона, разделяют некоторые из этих механизмов иммунных нарушений как следствие улучшения гигиены и последующего снижения количества патогенов, встречающихся в раннем возрасте. Веские доказательства подтверждают защитный эффект воздействия окружающей среды на ферме в раннем возрасте и, в частности, поддерживают роль эндотоксина в индуцировании толерантности к распространенным антигенам окружающей среды. На самом деле воздействие разных штаммов бактерий, несущих разные версии эндотоксина, может оказывать различное влияние на развивающуюся иммунную систему, что, возможно, может объяснить некоторые поразительные различия в частоте иммуноопосредованных заболеваний, наблюдаемых между разными популяциями.
Бактериальный дисбактериоз и его влияние на иммунную систему человека
Помимо воздействия эндотоксина, микробный дисбактериоз, который определяется как дисбаланс между определенными видами в колонизирующем микробиоме, был связан с повышенным риском развития астмы, что свидетельствует о нарушении иммунной системы в течение первых 100 дней жизни человека. Более локально в кишечнике кишечная микробиота была связана с инициированием и поддержанием воспаления, а также с определением проявлений воспалительных заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона и язвенный колит. Это перекрестное взаимодействие между иммунными клетками и микроорганизмами в кишечнике также показано у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию стволовых клеток и страдающих кишечными инфекциями.
Влияние вирусов на иммунную систему человекак
Люди эволюционировали вместе с вирусами на протяжении тысячелетий, в течение которых некоторые вирусы интегрировались в наши геномы, в то время как другие вызывали пожизненные хронические инфекции. Широкое серологическое профилирование показало, что в любой момент времени человек несет антитела примерно к 10 различным видам вирусов. Некоторые вирусы, такие как цитомегаловирус (ЦМВ), широко изучались в качестве модуляторов иммунной системы хозяина. Считается, что ЦМВ регулярно реактивируется после первичной инфекции, и каждый раз, когда он реактивируется, он индуцирует изменения в иммунной системе хозяина, так что около 10% репертуара Т-клеток специфичны для ЦМВ и других типов клеток, таких как NK-клетки ., также адаптируют свои фенотипы к присутствию ЦМВ. Анализ монозиготных близнецов, дискордантных по ЦМВ, показал, что 119 из 204 частот иммунных клеток и белков сыворотки имели сниженную корреляцию между близнецами по сравнению с ЦМВ-отрицательными монозиготными близнецами, что позволяет предположить, что этот вирус широко влияет на состав иммунной системы человека. В другом анализе наличие ЦМВ у молодых взрослых (в возрасте 20–30 лет) было связано с более сильным иммунным ответом на вакцину против гриппа у здоровых людей, что свидетельствует о благотворном влиянии ЦМВ-инфекции на иммунокомпетентных людей. Люди постоянно реинфицируются вирусами с низкой вирулентностью, которые могут индуцировать иммунные ответы и, возможно, также адаптивные изменения в частотах и функциях клеток, которые могут формировать иммунную систему человека и влиять на риск иммуноопосредованных заболеваний. Кроме того, взаимодействие между вирусами и иммунными клетками хозяина было подтверждено анализом динамических изменений вирома крови (путем секвенирования внеклеточной ДНК) пациентов, перенесших трансплантацию органов и получавших лечение иммунодепрессантами. Многие вирусы, например представители семейства Anelloviridae, различались по степени иммуносупрессии и клиническому исходу, что иллюстрирует взаимосвязь между этими вирусами и иммунной компетентностью хозяина. Хотя важно учитывать наличие распространенных вирусов, таких как ЦМВ, при оценке иммунных вариаций человека, иммунная система человека формируется на основе всей вирусной истории, и это следует принимать во внимание.
Немикробные факторы окружающей среды
Люди живут в сложной окружающей среде, и хотя влияние микроорганизмов на формирование иммунной системы человека является наиболее хорошо описанным фактором, многие другие факторы окружающей среды могут влиять на нашу иммунную систему. Сигаретный дым и его около 4500 компонентов оказывают обширное и разрушительное воздействие как на локальные иммунные параметры в легких, так и системно. Например, у нынешних курильщиков повышено общее количество лейкоцитов, явление, обратимое при прекращении курения. У курильщиков также снижен общий уровень сывороточных иммуноглобулинов и снижена функциональная активность NK-клеток. Специфичность антител также изменяется у курильщиков с более высоким общим содержанием аутоантител и антитела, специфичные к посттрансляционным модифицированным пептидам, таким как цитруллинированные пептиды, которые имеют клиническое значение при аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит
Добавить комментарий