Эпидемиология ковида
По предварительным расчетам, основанным на последних опубликованных ВОЗ данных, общая распространенность летальности у больных COVID-19 составила ~2% (1,8/83). Распространенность смертности от COVID-19 заметно варьируется в зависимости от возраста, и пожилые пациенты (≥85 лет) подвергаются большему риску, чем дети (в возрасте 5–17 лет)
Патогенез ковида
SARS-CoV-2 поражает клетки носовой полости и дыхательных путей. Он фокусируется на клетках, несущих рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) и трансмембранную сериновую протеазу 2 для заражения хозяина.
Противовирусный иммунный ответ организма на ковид
Легочные клетки, инфицированные SARS-CoV-2, выделяют воспалительные сигналы, которые активируют противовирусный иммунный ответ организма. Однако инфекция SARS-CoV-2 вызывает чрезмерный неэффективный ответ и тяжелое воспаление у некоторых пациентов с COVID-19 за счет патогенных Т-хелперных (Th)1-клеток и воспалительного кластера дифференцировки (CD)14 + CD16 + моноцитов. Уровень провоспалительных цитокинов, таких как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), интерлейкин (IL)-1 и IL-6, высвобождаемых этими клетками, в сыворотке пациентов с тяжелой формой COVID-19 повышен, что приводит к рекрутирование более активированных иммунных клеток в легкие с формированием «синдрома высвобождения цитокинов» (CRS).
Разница в характеристиках экспрессии генов между здоровыми людьми и группами больных ( легкое течение, тяжелое течения , выздоровление , повторное инфицирование ) не вызвана непосредственно инфекцией SARS-CoV-2, но, вероятно, является реакцией клеток крови после системной инфекции (особенно иммунных клеток).
Механизм двойного повреждения при ковиде
«Механизм двойного повреждения» тяжести COVID-19 связан с увеличением количества провоспалительных и активацией гиперкоагуляционных путей. Снижение количества Т-клеток (особенно CD4 + Т-клеток) является очевидной особенностью COVID-19.На основе алгоритма xCell, в отличие от снижения доли CD4 + Т-клеток при острой инфекции SARS-CoV-2, увеличилась доля поляризованных клеток Th1 и Th2 , и эти клетки участвовали в CRS. Напротив, доля Т-регуляторных клеток (которые негативно регулируют воспалительную реакцию) была снижена у пациентов, не находящихся в отделении интенсивной терапии, и пациентов в отделении интенсивной терапии, и, очевидно, увеличилась у выздоровевших пациентов и пациентов с RTP. Доля CD8 +Т-клетки (основная сила противовирусного иммунного ответа) показали небольшое увеличение у пациентов, не находящихся в отделении интенсивной терапии, но заметное снижение у пациентов в отделении интенсивной терапии.
Клиническая картина ковида
Начальные симптомы COVID-19 в основном легкие (повышение температуры , сухой кашель, утомляемость), а у некоторых пациентов тяжелые симптомы (например, одышка) развиваются постепенно. Несмотря на то, что у большинства людей с COVID-19 болезнь протекает в легкой форме, по сравнению с пандемией гриппа 2009 года доля пациентов с COVID-19, нуждающихся в госпитализации, выше, а у пациентов с COVID-19 риск госпитализации в отделение интенсивной терапии увеличивается примерно в пять раз.
По сравнению с SARS и MERS, COVID-19, вызванный инфекцией SARS-CoV-2, протекает относительно легко. Однако SARS-CoV-2 более заразен и имеет более длительное и сложное течение, включающее период острой инфекции с явными симптомами и хронический период выздоровления, причем, обострение ковида может повторяться.
Современная диагностика изменения иммунной системы при ковиде
В дополнение к воспалению снижение SpO 2 из-за одышки является типичным признаком тяжелого течения COVID-19.
Вирусный NAT является основным показателем для оценки инфекции, а насыщение крови кислородом (SpO 2 ) <93% является ключевым показателем для оценки тяжелых случаев.
Более длинные петли CDR-H3 BCR и более концентрированные TCR могут оценить иммунитет хозяина против SARS-CoV-2.
Анализы показали, что по сравнению со здоровыми людьми ( HCs ) доля CD4 + T-клеток и CD8 + T-клеток уменьшилась у пациентов, не находящихся в отделении интенсивной терапии и , особенно, в отделении интенсивной терапии, тогда как доля B-клеток и плазматических клеток увеличилась у пациентов, не находящихся в отделении интенсивной терапии. Увеличение доли В-клеток может быть связано с усилением экспрессии генов, характерных для В-клеток (например, PRDM1, XBP1, IRF4 ), как сообщается в исследовании секвенирования отдельных клеток Zhu et al. Эти результаты позволяют предположить, что PC1 и PC2 могут быть наборами генов, связанными с изменениями иммунного ответа пациентов с COVID-19 при острой инфекции или длительном выздоровлении.
Основные компоненты ( наборы генов) PC1 и PC2
Анализ транскриптома показал, что гены в группе основных компонентов 1 (PC1) были связаны с инфекцией и тяжестью заболевания, тогда как гены в пределах PC2 были связаны с выздоровлением от COVID-19. Главные компоненты (PC)1 (45,9%) и PC2 (12,3%) были основными компонентами, а доля других PC составляла <10%. Используя PC1 и PC2 для профилирования характеристик транскриптома, исследователи из Китая обнаружили, что PC1 и PC2 могут различать пациентов в пяти группах. Пациенты, не находящиеся в отделении интенсивной терапии, и пациенты в отделении интенсивной терапии были распределены в области PC1, тогда как пациенты с CP и RTP были распределены в области PC2. Показатель PC1 увеличился у пациентов с HC, не находящихся в отделении интенсивной терапии и пациентов с отделениями интенсивной терапии и достиг пика у пациентов с отделениями интенсивной терапии, тогда как у пациентов с CP и RTP была низкая корреляция с PC1. Эти данные показали, что PC1 представляет собой набор генов, связанный с инфекцией SARS-CoV-2 и тяжестью течения COVID-19. Показатель PC2 был выше у пациентов с CPs и RTP, чем в других трех группах, и был самым высоким у пациентов с CPs. Эти наблюдения показали, что PC2 представляет собой набор генов, связанный с выздоровлением от COVID-19.
Сосредоточив внимание на наборе генов в PC1, связанном с острой инфекцией, гуморальный иммунный ответ, активация комплемента, хемотаксическая активность иммунных клеток и сигнальные пути, связанные с воспалительным ответом, достаточно обогащены в группах, не находящихся в отделении интенсивной терапии, по сравнению с таковыми в других группах.
Гуморальный иммунный ответ опосредован не только антимикробными пептидами, но и В-клетками, продуцирующими иммуноглобулин (Ig), и активация В-клеток чаще происходит при инфекции . Вопреки сигналу иммунной активации, экспрессия некоторых классических иммуносупрессивных путей была снижена в группах, не получавших интенсивную терапию , и отрицательно коррелировала с PC1, например, супрессор цитокиновой сигнализации 3 (SOCS3), forkhead box P3 (FOXP3), IL- 10, и трансформирующий фактор роста (TGF)-β. Это отсутствие негативных регуляторных сигналов приводит к иммунному дисбалансу и ускоряет развитие CRS. Однако противовирусные пути, такие как натуральные клетки-киллеры (NK), CD8 +Т-клетки и передача сигналов рецептора интерферона типа I были отрицательно связаны с PC1, особенно в группе интенсивной терапии. Эти данные свидетельствуют о том, что низкий противовирусный иммунный ответ пациентов в группе интенсивной терапии также был важным фактором ухудшения состояния. Доля NK-клеток и CD8 + T-клеток уменьшилась в группе интенсивной терапии по сравнению с группой без интенсивной терапии. Доля нейтрофилов, которые могут быть связаны с чрезмерным воспалением, увеличилась в группе интенсивной терапии
Дифференциальный анализ первых 100 генов в PC1 показал повышенную экспрессию гена гемоглобина-1 в группе интенсивной терапии. После анализа функционального обогащения этих генов с использованием базы данных Gene Ontology исследователи обнаружили, что эти гены не только участвуют в иммунном ответе, но также связаны с гипоксической реакцией эритроцитов . GSVA этих генов показал, что экспрессия путей, связанных с кислородом крови (например, транспорта газа, комплекса гемоглобина, созревания эритроцитов), была значительно обогащена при инфекции, особенно в группе интенсивной терапии. Переобогащение путей, связанных с транспортом кислорода, соответствует клиническим признакам гипоксии при тяжелом течении COVID-19.. Гипоксическая среда in vivo изменяет окислительный метаболизм и ускоряет выработку пероксидов, а обогащение метаболических путей пероксидов также наблюдалось в группах, не получающих интенсивной терапии, и в группах интенсивной терапии. Чрезмерное накопление пероксидов не только усугубляет воспалительную реакцию, но и несет риск повреждения эндотелиальных клеток сосудов (вместе с провоспалительными цитокинами, такими как IL-1, IL-6, FNO-a).
Фибринолиз, коллаген-тример, тромбоциты и пути микрочастиц крови, связанные со свертыванием крови, были сильно обогащены у пациентов после инфекции и даже у некоторых выздоравливающих пациентов. Гиперкоагуляция вызывала повышение артериального давления и проницаемости сосудов, что оказывало большее давление на эндотелиальные клетки. Дальнейшее внимание к функциональным изменениям сосудистых эндотелиальных клеток: пути, которые негативно регулируют пролиферацию и восстановление эндотелиальных клеток, были обогащены при инфекции, что позволяет предположить, что эндотелиальные клетки у пациентов с COVID-19 дисфункциональны
Анализ сигнатур рецепторов В-клеток (BCR) и рецепторов Т-клеток (TCR) выявил доминирующий отбор более длинных пар V-J (например, IGHV3-9-IGHJ6 и IGHV3-23-IGHJ6) и непрерывные тирозиновые мотивы в BCR и низкое разнообразие TCR. Эти результаты предоставляют потенциальные предикторы исходов COVID-19,
Симптоматическое и таргетированное лечение ковида
Пациенты с COVID-19 могут пройти относительно сложное течение от заражения SARS-CoV-2 до «излечения». : легкое, тяжелое, выздоровление или положительный тест при повторном тестировании (RTP).
Большинство госпитализированных пациентов могут выздороветь от COVID-19 после симптоматического лечения, тем самым достигнув стандарта для выписки из больницы (отрицательный тест на нуклеиновые кислоты SARS-CoV-2 (NAT)
Препараты моноклональных антител, нацеленные на эти провоспалительные цитокины, такие как тоцилизумаб ( анти -IL6-рецептор) или маврилимумаб ( анти -GM-CSF-рецептор-α), могут облегчить CRS и улучшить шансы на выживание у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Тем не менее, некоторые пациенты пропускают период, когда можно вводить эффективные лекарства, из-за быстрого прогрессирования COVID-19. Ожидается, что поиск и выявление признаков, позволяющих улучшить потенциальную способность прогнозировать исход COVID-19 после заражения SARS-CoV-2, оптимизирует терапевтический эффект целевых препаратов. Эта стратегия может помочь снизить заболеваемость и смертность от тяжелой формы COVID-19.
Положительные пациенты при повторном тестировании после ковида
В отличие от SARS и MERS, у некоторых пациентов с COVID-19, выписанных из больницы, повторно диагностируется SARS-CoV-2 , эти пациенты известны как «положительные при повторном тестировании» (RTP). При повторной госпитализации у этих пациентов не наблюдается значительных клинических симптомов или прогрессирования заболевания, с нормальными или улучшенными компьютерно-томографическими изображениями и нормальным уровнем провоспалительных цитокинов В последующем клиническом исследовании, проведенном в Ухане (Китай), распространенность пациентов с RTPсоставила ~3%, что увеличило риск повторного распространения COVID-19. Поэтому поиск релевантных потенциальных предикторов исходов COVID-19 у пациентов с RTP в реконвалесцентном периоде имеет большое значение для разработки целенаправленного лечения и ранней профилактики. Поиск маркеров пациентов с тяжестью или статусом RTP является важной возможностью для наблюдения за исходами COVID-19.
Добавить комментарий