Изменения профиля белков при дегенеративных заболеваниях нервной системы

Глобальный консорциум по протеомике нейродегенерации 

С какой целью и когда был создан GNPC?

Высоко размерные молекулярные исследования в биологических жидкостях («омика») открывают перспективы для масштабируемого обнаружения биологических маркеров, но трудности со сбором больших и разнообразных наборов данных сдерживают прогресс в этой области. Для решения этой проблемы Глобальный консорциум по протеомике нейродегенерации (GNPC) — государственно-частное партнерство — создал один из крупнейших в мире гармонизированных протеомных наборов данных. Он включает в себя около 250 миллионов уникальных измерений белка с нескольких платформ из более чем 35 000 образцов биологических жидкостей (плазмы, сыворотки и спинномозговой жидкости), предоставленных 23 партнерами, наряду с сопутствующими клиническими данными, охватывающими болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона, лобно-височную деменцию  и боковой амиотрофический склероз. Этот набор данных доступен членам GNPC через AD Workbench Инициативы по данным о болезни Альцгеймера, защищенную облачную среду, и будет доступен более широкому исследовательскому сообществу 15 июля 2025 года. GNPC был создан для системного решения задач в области анализа больших данных, ускорения открытия биологических маркеров, продвижения исследований и разработки более точных методов лечения нейродегенеративных заболеваний. Гармонизированный набор данных GNPC V1 ориентирован на нейродегенеративные заболевания и, более конкретно, на болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, лобно-височную деменцию и старение. 

Почему для создания GNPC использутся платформы SomaScan и масс-спектрометрия? 

Большая часть протеомной характеристики получена с помощью массива захвата на основе SOMAmer (платформы SomaScan версии 4.1, версии 4 и версии 3), измеряющего приблизительно 7000 ( n  = 26 458), 5000 ( n  = 4528) или 1300 ( n  = 95) уникальных аптамеров на биообразец соответственно. Кроме того, 1975 образцов плазмы, охарактеризованных на платформе SomaScan версии 4.1, были подвергнуты масс-спектрометрии с тандемной масс-меткой. 

Какой объем клинических характеристик используется в GNPC?

Гармонизированный набор данных дополнительно включает 40 клинических характеристик, включая демографические данные, данные о жизненно важных показателях и клинические характеристики, собираемые при каждом заборе крови или спинномозговой жидкости. Эти агрегированные и гармонизированные данные сразу же продемонстрировали свою ценность для консорциума, поскольку позволили быстро подтвердить сигналы, первоначально выявленные в более мелких наборах данных, во всем наборе данных GNPC V1, тем самым выступив в качестве ресурса для «мгновенной проверки» 

Профиль белков при болезни Альцгеймера

Концентрация каких белков повышена при болезни Альцгеймера?

При болезни Альцгеймера  27 белков достоверно повышены по крайней мере в 6 из 10 различных когорт, включая ACHE, SPC25, LRRN1 ,  CTF1 

Что из себя представляет белок ACHE? 

Белок ACHE — это фермент ацетилхолинэстераза, который расщепляет нейромедиатор ацетилхолин в синапсах, его го основная функция — прекращать передачу нервных сигналов, гидролизуя ацетилхолин до холина и уксусной кислоты, что предотвращает избыточную стимуляцию нервных окончаний и мышц; высокая активность ACHE позволяет быстро утилизировать ацетилхолин, что необходимо для нормальной работы нервной системы)

Какую роль играет SPC25 в формировании кинезис - кора?

SPC25 - это ген и, соответственно, белок, являющийся компонентом хинонового комплекcа (ubiquitin ligase complex), который играет важную роль в процессе деления клеток (митоз) и обеспечении правильной работы хромосом. В частности, SPC25 входит в состав центосомы, где он участвует в формировании кинезис-кора, то есть, это белок, входящий в состав кинетохора, который необходим для правильного образования микротрубочек и веретена деления микротрубочек во время деления клетки; он является частью комплекса Кохезина, который обеспечивает взаимодействие хромосом с микротрубочками и участвует в правильном расхождении хромосом в анафазе митоза)

Где расположен ген LRRN1  какие роли он реализует в организме человека? 

 LRRN1 ( Leucine-rich repeat transmembrane neuronal protein 1) — первый ген, связанный с тем, что со временем человек станет левшой; расположен на 2-й хоромосоме и играет ключевую роль при формировании речи и эмоций; один из полиморфизмов данного гена ассоциирован с повышенным риском психозов; белковый продукт является трансмембранным белком, который содержит множество обогащённых лейцином цепочек, которые присутствуют нейронах,  ген экспрессирован при развитии определённых структур переднего мозга и показывает снижение регулирования с материнской стороны ( геномный импритинг).

Что представляет из себя CTF1? 

CTF1 (белок, кодируемый этим геном, представляет собой секретируемый цитокин, вызывающий гипертрофию кардиомиоцитов in vitro; заболевания, связанные с CTF1, включают дилатационную кардиомиопатию и аритмогенную миокардию правого).

За каких функции организма отвечают GDF2 и APOB?

GDF2 — белок, регулирующий дифференцировку стволовых клеток в остеобласты, а APOB — белок аполипопротеина В, входящий в состав липопротеинов низкой плотности и играющий ключевую роль в транспорте холестерина. GDF2 и APOB показали высокие размеры мета- аналитического эффекта при болезни Альцгеймера и были независимо значимыми у пациентов с этим дегенеративном  заболевании. Последующий анализ также показал, что повышение уровня некоторых мишеней, таких как SPC25, LRRN1 и CTF1, отражает влияние генотипа APOE ε4, а не сам диагноз болезни Альцгеймера. 
Генетическую предрасположенность к болезни Альцгеймера можно выявить с помощью исследования полиморфизмов в гене APOE (C112R T>C), (R158C C>T).

Уровень каких белков снижен при болезни Альцгеймера?

130 белков были стабильно ниже в плазме при болезни Альцгеймера по крайней мере в шести когортах, включая VAT1, GPD1, ARPC2 и PA2G4. Кроме того, здесь наблюдалось значительное снижение RPS12, NPTXR и NT5C. Эти ключевые результаты выявляют как ожидаемые, так и малоизученные мишени, устойчиво изменяющиеся в плазме пациентов с болезнью Альцгеймера в разных когортах, включая мишени с установленной связью с липидным обменом (APOB и GPD1), холинергической сигнализацией и/или ответом на лечение (ACHE и VAT1) целостностью синапсов  (NPTXR), а также новые мишени, связанные с регуляцией цитоскелета (ARPC2) и метаболизмом рибонуклеиновой кислоты (PA2G4 и RPS12).  Анализы путей реакции выявили обогащение терминов, связанных с метаболизмом сахара («метаболизм глюкозы» и «гликолиз») и пренилированием белков («геранилгеранилтрансфераза RAB»), что подтверждает связи с биоэнергетикой и транспортировкой везикул.

Профиль белков при болезни Паркинсона

Уровень каких белков снижен и повышен при болезни Паркинсона?

При болезни Паркинсона 40 белков были значительно повышены, включая SUMF1 (белок SUMF1 - сульфатаза-модифицирующий фактор 1 является белком, который играет ключевую роль в работе сульфатаз – группы ферментов, участвующих в распаде специфических молекул в организме человека; мутации в гене SUMF1 могут привести к множественной сульфатазной недостаточности, заболеванию, проявляющемуся неврологическими нарушениями, ихтиозоми скелетными аномалиями, которое диагностируется при рождении или в раннем детстве), PRR15 (белок PRR15 (Proliferation-Related Protein 15) — участвует в регуляции клеточного цикла и обладает функциями, связанными с пролиферацией и выживаемостью клеток; он относится к семейству белков-регуляторов пролиферации и экспрессируется в различных тканях, где играет важную роль в поддержании нормального клеточного роста), AARDC3 (Β3-адренергический рецептор (β3-AR, ADRB3) считается значительной частью симпатической нервной системы; он прежде всего предопределяет липолиз (разрушение жировых клеток, адипоцитов) и терморегуляцию; изменение функции гена ADRB3 типично для появления таких заболеваний, как гипертоническая болезнь, сахарный диабет, ожирение и др.) и RDH16 (белок ретинола дегидрогеназы 16; термин "ретинол дегидрогеназа 16" относится к белку, который участвует в метаболизме витамина А (ретинола), в литературе нет прямой информации о деактивирующем белке "ретинол дегидрогеназа 16", но есть упоминания о ретинол связывающем белке  (RBP), который транспортирует ретинол по организму, и о различных формах ретинола, используемых в косметике). Дополнительные белки, такие как PSMC5, DDX1 и VSIR, показали сильные размеры эффекта. Напротив, 15 белков были значительно ниже в плазме пациентов с болезнью Паркинсона, включая CLEC3B, GPD1 и SEMA4G. Мета-аналитические размеры эффекта были очень высокими для PRSS8, BAGE3, NPS, PRL и HEXB, все из которых были снижены при болезни Паркинсона, но менее воспроизводимы в участвующих когортах, что предполагает специфичные для когорт факторы, приводящие к истощению обилия этих мишеней. Эти кандидаты, ассоциированные с болезнью Паркинсона, включают мишени, связанные с протеостатическими (SUMF1, HEXB и PSMC5), иммунными (VSIR и CLEC3B) и аксональными путями наведения (SEMA4G), возможно, отражая как периферическую, так и связанную с мозгом патофизиологию. 

Что общего в генетике болезней Паркинсона и Альцгеймера?

Подобно болезни Альцгеймера, анализ путей Reactome выявил обогащение терминами, связанными с суперсемейством Ras/малыми GTP азами и транспортом везикул («везикулярно-опосредованный транспорт» и «сигнализация GTPазами RHO»), что подчеркивает перекрытие путей плазменного протеома при болезнях Альцгеймера и Паркинсона.

Профиль белков при лобно-височная деменция

Какие белки принимают участие в патогенезе лобно-височной деменции?

К сильно сниженным концентрациям при лобно-височной деменции можно отнести NPTXR, APLP1 и HS6ST3, которые сходятся в процессах, критических для поддержания синапсов и нейронной поддержки. Одиннадцать белков здесь были значительно повышены в плазме при обычной коррекции по частоте ложных срабатываний (FDR), но не выдержали коррекции Бонферрони. Несмотря на ограниченную мощность, анализы путей Reactome выявили два значительно обогащенных термина: «посттрансляционное фосфорилирование белков» и «регуляция транспорта и поглощения инсулиноподобного фактора роста IGFBP», что подчеркивает консервативные периферические сигнатуры нейродегенерации даже на фоне клинической и патологической гетерогенности лобно-височной деменции (Imam F., et.al., 2025).

Литература

Farhad Imam, Rowan Saloner, Jacob W. Vogel et.al.  The Global Neurodegeneration Proteomics Consortium (GNPC). Nat Med. 2025; 31(8): 2556–2566.

Oh, H. S.-H. et al. A cerebrospinal fluid synaptic protein biomarker for prediction of cognitive resilience versus decline in Alzheimer’s disease. Nat. Med. 31, 1592–1603 (2025).