Костимуляторные сигналы
Иммунная система разработала способы ослабить действие аутореактивных Т-лимфоцитов, когда они покидают вилочковую железу. Как следует из их названия, антигенпрезентирующие клетки демонстрируют фрагменты антигена иммунным клеткам, например, дендритные клетки представляют фрагменты антигена нативным Т-лимфоцитам. Это приводит к появлению Т-клеток с, реализующих определенные роли. Зрелые Т-лимфоциты реагируют на антигены только тогда, когда белые кровяные тельца также получают «костимуляторные» сигналы от белков на активных антигенпрезентирующих клетках. Если присутствуют «костимулирующие» сигналы, Т-лимфоциты атакуют. В противном случае Т-лимфоцит остается неактивным или погибает. Поскольку костимулирующие сигналы обычно отсутствуют в здоровых тканях, то аутореактивные Т-клетки остаются неактивными и не вызывают аутоиммунную атаку.
Контрольные точки иммунного ответа
Другой механизм использует ингибирующие рецепторы, которые, по сути, действуют как «контрольные точки» иммунного ответа. Например, рецептор запрограммированной смерти-1 (PD-1) подавляет ответы Т-клеток на аутоантигены, а также на вирусные и некоторые другие инфекции. Два белка, PD-лиганды 1 и 2, связываются с PD-1. Они являются членами семейства костимулирующих белков B7, экспрессируемых антигенпрезентирующими клетками. Другой ингибирующий рецептор, называемый цитотоксическим Т-лимфоцитарным антигеном-4 (CTLA-4), удаляет молекулы B7 и может напрямую ингибировать Т-клетки
Ингибиторы контрольных точек
Иммунная система ищет и пытается уничтожить злокачественные новообразования. Итак, опухоли используют несколько подходов, чтобы избежать этого иммунного надзора, включая активацию путей иммунных контрольных точек. Новая важная группа лекарств, известная как ингибиторы контрольных точек, прерывает тормозные пути и `` дает волю '' иммунной системе для борьбы с трудноизлечимыми злокачественными новообразованиями, включая продвинутую меланому, немелкоклеточную карциному легкого, уротелиальный рак мочевого пузыря и так называемый "отрицательный рак груди". Но ингибиторы контрольных точек могут вызывать иммуноопосредованные нежелательные явления (IMAE), начиная от легкой кожной сыпи и заканчивая генерализованным зудом и опасным для жизни колитом, вероятно, вмешиваясь в механизмы, лежащие в основе аутолерантности. Многие IMAE напоминают аутоиммунные заболевания. Ингибиторы иммунных контрольных точек могут вызывать, например, случаи энтерита или колита, имитирующие воспалительные заболевания кишечника. Действительно, два аллеля, предрасполагающих к аутоиммунным заболеваниям, увеличивают вероятность развития зуда и колита во время лечения ингибиторами контрольных точек.
Регуляторные Т - клетки
Другой способ подавления аутоиммунных реакций зависит от регуляторных Т-клеток, продуцируемых в тимусе. Регуляторные Т-клетки подавляют аутоиммунные ответы, например, путем продуцирования цитокинов (сигнальных молекул), таких как интерлейкин-10 и трансформирующего фактора роста бета, которые ингибируют активацию лимфоцитов, дендритных клеток и макрофагов. Регуляторные Т-клетки также экспрессируют CTLA-4, который снижает костимуляцию, и высокий уровень рецепторов для IL-2. Помимо поддержания регуляторных Т-клеток, Иинтерлейкин -2 стимулирует пролиферацию реактивных Т-клеток. Таким образом, высокие уровни рецепторов на регуляторных Т-клетках «уничтожают» IL-2, оставляя меньше для стимуляции реактивных Т-клеток. Наконец, распознавание Т-лимфоцитом собственного аллергена часто вызывает апоптоз. Дополнительные пути гарантируют, что В-клетки и другие элементы иммунной системы развивают аутотолерантность, но Т-клетки, как правило, контролируют В-лимфоциты, что делает устойчивость к Т-лимфоцитам особенно важной. Например, аутоантитела способствуют иммунным атакам на организм. Т-клетки выделяют цитокины, которые заставляют В-клетки превращаться в плазматические клетки, выделяющие антитела.
Главный комплекс иммуносовместимости
Аутоиммунные заболевания возникают при нарушении аутотолерантности, обычно у людей с генетической предрасположенностью. Чаще всего вариации генов в большой области хромосомы 6, называемой главным комплексом гистосовместимости, способствуют развитию аутоиммунитета. Гены в этом локусе кодируют, например, цитокины и белки, которые обрабатывают антигены и позволяют Т-клеткам распознавать антиген и отвечать на него. Определенные вариации этих генов восприимчивости нарушают аутотолерантность. Кроме того, некоторые мутации в гене, кодирующем CTLA-4, на хромосоме 2, по-видимому, увеличивают риск аутоиммунных заболеваний, в том числе поражающих печень, щитовидную железу и кишечник.
Аргинин и цитруллин
Иммунные реакции могут генерировать аутоантитела. Например, многие белки содержат аминокислоту аргинин. В некоторых случаях, таких как воспаление, клетки увеличивают выработку группы ферментов (пептидил-аргининдеиминазы), которые превращают аргинин в другую аминокислоту, называемую цитруллин, которая затем включается в белок. Эти цитруллинированные белки имеют форму, отличную от белков, содержащих аргинин. Это может нарушить аутотолерантность и вызвать аутоиммунитет. Действительно, примерно у 70% пациентов с ревматоидным артитритом обнаруживаются антитела к цитруллинированному пептиду (ACPA), которые могут появляться в крови за девять лет до развития симптомов. ACPA может помочь локализовать повреждение суставов
Добавить комментарий