Как отличить болезнь Альцгеймера от сосудистой деменции?

1.

Можно ли подтвердить диагноз болезни Альцгеймера только на основании клинических симптомов? 

 В настоящее время диагноз болезни Альцгеймера не может быть подтвержден клинически, а точный диагноз требует гистологического подтверждения на основе биопсии мозга или посмертного исследования. При отсутствии таких доказательств клинический диагноз болезни Альцгеймера может быть только вероятным и поставлен только тогда, когда болезнь прогрессирует и достигает порога деменции. Диагноз вероятной болезни Альцгеймера требует, чтобы синдром деменции был установлен клиническим обследованием, задокументирован опросником психического статуса и подтвержден нейропсихологическим тестированием: должен быть дефицит в двух или более областях когнитивной сферы (включая память с прогрессирующим ухудшением с течением времени), ответственным за значительное влияние на повседневную деятельность. Стоит отметить, что сегодня магнтно-резонасная томография и спинномозговая жидкость больше не предлагаются только для исключения других причин деменции. Теперь они рассматриваются как часть диагностической процедуры. Болезнь Альцгеймера считается наиболее распространенной причиной деменции, на которую приходится 50–70% случаев. После болезни Альцгеймера сосудистая леменция  является наиболее распространенной причиной деменции ( 15%) случаев (T O'Brien, J., & Thomas, A., 2015). Около 8% людей, живущих с деменцией, имеют клинически диагностированный тип деменции c тельцами Леви, и этот показатель увеличивается до 10–15% при применении дополнительного тестирования (Rahkonen, T., E., 2003).  Более распространенной среди пациентов с деменцией , считается лобно-височная деменция в молодом возрасте, при этом оценки распространенности варьировались от 3 до 26%.    

С какими заболеваниями и деменциями, в частности, необходимо дифференцировать болезнь Альцгеймера? 

Наиболее распространенными подтипами деменции являются болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция и болезнь Паркинсона. Оценки доли случаев деменции, относимых к этим подтипам, значительно различаются в разных исследованиях. Ткак, для постановки диагноза "болезнь Альцгеймера" необходимо, чтобы на момент оценки состояния больного не было никаких нарушений сознания и никаких доказательств системных или других заболеваний мозга, которые могли бы объяснить синдром деменции. Таким образом, клинический диагноз болезни Альцгеймера рассматривается в рамках двухэтапной процедуры с: (а) первоначальной идентификацией синдрома деменции и (б) исключением других возможных этиологий синдрома деменции с помощью исследований крови/спинномозговой жидкости для исключения инфекционных, воспалительных или метаболических заболеваний, а также с помощью нейровизуализации головного мозга (компьютерная томография и магнитно-резонасная томография) для исключения заболеваний мелких сосудов, стратегических лакунарных инфарктов, инфарктов крупных сосудов и/или кровоизлияний в мозг, опухолей мозга, гидроцефалии и подобных состояний.

Какие варианты биомаркеров можно выделить в медицине? 

«Концепция биомаркеров» предполагает их широкое многообразие: "прогностические биомаркеры" для оценки вероятности заболевания на доклинической стадии и прогноза/вероятности излечения; "диагностические биомаркеры" идентификации болезни и точной дифференциальной диагностики; "биомаркеры ответа на лечение" («терамаркеры») для оценки ответа на терапию; "суррогатные биомаркеры" для получения доказательств того, как терапия, направлена на опредленную мишень ( "конечную точку"), "маркеры признаков" как неизменные характеристики заболевания, например, мутации генов; "маркеры состояния" для отслеживания прогрессирования заболевания, например, ферменты, ионы и т. д.

Почему необходимо выделить биомаркеры для дифференциальной диагностики сосудистых и нейродегенеративных заболеваний?

Известно совпадение симптомов когнитивные нарушений, обусловленных сосудистыми заболеваниями (в частности, в мелких сосудах подкорковых структур мозга), с симптомами болезни Альцгеймера. Cтратегии лечения нейропсихиатрических заболеваний были разработаны во «времена нейрохимии», и с тех пор не было обнаружено никаких новых терапевтических целей для деменции, болезней Паркинсона и Альцгеймера. Кроме того, для принятие биомаркера доллжны дожны быть подтверждены: чувствительность (>85%; 100% указывает на то, что у всех пациентов выявлено заболевание), специфичность (>85%; 100% идентифицирует всех людей, свободных от заболевания), априорная вероятность (фоновая распространенность заболевания в обследованной популяции), положительная прогностическая ценность (>80%; относится к проценту людей, у которых биомаркер положительный и у которых заболевание подтверждено при вскрытии), отрицательная прогностическая ценность (процент людей с отрицательным результатом теста и отсутствием заболевания при вскрытии). 

2.

Что такое "умеренное когнитивное нарушения" и как его можно классифицировать?

Взгляд на болезнь Альцгеймера как на деменцию привел к необходимости выделения концепции "умеренного когнитивного нарушения" (MCI), которая отражает состояние объективной памяти и/или когнитивных нарушений, недостаточно серьезных, чтобы повлиять на повседневную деятельность. MCI - это концепция, введенная Рейсбергом и др. (Reisberg, B., 1982) и группой клиники Майо ( Petersen et al. 1999 ) для заполнения пробела между когнитивными изменениями нормального старения, с одной стороны и теми, которые связаны с деменцией (сосудистой, дегенеративной и т. д.) (Petersen, R. C., et.al., 1999). MCI — это синдром, объединяющий под одним названием различную патологию, которая могут иметь общие клинические признаки, но - разную этиологию. Было предложено подразделение MCI на подтипы (т. е. однодоменные и многодоменные, амнестические и неамнестические) ( Petersen R., 2004 ).  Однако только 70% случаев амнестического MCI, которые прогрессировали до деменции, фактически соответствовали нейропатологическим критериям болезни Альцгеймера ( имеет смысл различать депрессию и болезнь Альцгеймера) у пациентов с диагнозом MCI. 

Какие выделяют симптомы болезни Альцгеймера по мере ее прогрессирования? 

Клиническую картину болезни Альцгеймера можно разделить на две основные стадии: первая состоит из прогрессирующего и довольно изолированного амнестического синдрома по отношению к раннему вовлечению медиальных височных структур. Вторая характеризуется добавлением и развитием когнитивных симптомов в области исполнительных (концептуализация, суждение, решение проблем) и инструментальных (речь, праксис, распознавание лиц или объектов) функций, а также психопатологических симптомов (изменений поведения) из-за возросшей нагрузки и прогрессирования поражений нейронов в неокортикальных областях ( Braak and Braak 1991). Все эти симптомы постепенно влияют на автономию пациента, определяя стадию деменции.

Какие биомаркеры способствуют дифференциальной диагностики сосудистых и нейродегенеративных заболеваний?

Дифференциальной диагностики сосудистой патологии с нейродегенеративными заболеваниями помогают биомаркеры, тесно связанныы с патогенезом, а именно с нарушением барьеров к "кровь-спинномозговая жидкость", гематоэнцефалического барьера и разрушением миелинизированных волокон белого вещества и внеклеточного матрикса, а также показателями воспаления в крови и тканях мозга. Кандидатами на роль биомаркеров здесь являются: повышенное соотношение альбумина спинномозговой жидкости/крови, что отражает нарушение гематоэнцефалического барьера; измененные металлопротеиназы матрикса спинномозговой жидкости, ассоциированные с разрушением внеклеточного матрикса; нейрофиламент спинномозговой жидкости как маркер повреждения аксонов, а также провоспалительные цитокины крови и молекулы адгезии.  Эти отклонения биомаркеров сосудистых нарушений контрастируют с характерным профилем спинномозговой жидкости при болезни Альцгеймера, то есть с истощением амилоидного бета-пептида и повышением фосфорилированного и общего тау (Lewczuk P., et.al., 2018).

С какими деменциями следует дифференцировать болезни Альцгеймера?

Сегодня точность диагностики болезни Альцгеймера улучшилась в последние годы благодаря развернутой характеристике и определению других деменций с помощью специфических критериев, включая первичные прогрессирующие афазии , кортико-базальную дегенерацию, заднюю кортикальную атрофию и деменцию с тельцами Леви. Выделение новых заболеваний, перекрывающихся с синдромом болезни Альцгеймера, в результате уменьшила его гетерогенность.

3.

Что показали посмертные исследования пациентов с болезнью Альцгеймера?

Посмертные исследования пациентов с болезнью Альцгеймера предоставляют доказательства довольно специфической картины поражений нейронов коры мозга, которые, по-видимому, начинаются в медиальных височных структурах (энторинальная кора, гиппокампальные образования, парагиппокампальная извилина) ( Delacourte A., 2006 ) - областях, которые, как известно, имеют значение для долговременной эпизодической памяти (Braak, H., & Braak, E., 1991). 

Как можно использовать биомаркеры нейродегенеративных заболеваний? 

В настоящее время наиболее интересными использования биомаркеров являются: (a) предсимптоматическая диагностика нейропсихиатрических расстройств, поскольку специфические и селективные биомаркеры позволят разрабатывать стратегии раннего лечения, например,  в то время, когда при нейродегенеративных заболеваниях ( болезней Альцгеймера и Паркинсона) более 50% дегенерирующих типов нейронов все еще доступны и могут быть спасены; (b) предоставление доказательств эффективности терапии; и (c) дифференциация подтипов определенного расстройства, как в случае «деменции» (Hampel, H.,et.al., 2010).

Какие необходимые критерии "эндофенотипа" болезни Альцгеймера?

Для того, чтобы соответствовать критериям "эндофенотипа" ( звено патогенеза между генотипом и фенотипом) болезни Альцгеймера, кандидаты на маркеры должны быть: наследственные, относительно независимые и стабильные во времени, связанные с болезнью, встречаться как у пораженных, так и у здоровых членов семьи с более высокой частотой, чем в общей популяции.

Каким критериям должны соответствовать биомаркеры нейродегенеративных заболеваний? 

Биомаркерами нейродегенеративных заболеваний можно считать те, которые связаны с фундаментальными особенностями невропатологии и подтверждены в случаях патологии нервной системы; способны обнаружить заболевание на ранней стадии развития, отличить его от других видов деменции; неинвазивные, простые в использовании и недорогие; не поддаются симптоматическому медикаментозному лечению (Gerlach, M., et.al., 2012).

Выводы

При отсутствии гистологических доказательств диагноз болезни Альцгеймера может быть только вероятным и поставлен только тогда, когда болезнь прогрессирует и достигает порога деменции.

Для постановки клинического диагноза "болезнь Альцгеймера" необходимо, чтобы не было никаких нарушений сознания и никаких доказательств системных или других заболеваний мозга, которые могли бы объяснить синдром деменции.

Концепции "умеренного когнитивного нарушения" (MCI), которая отражает состояние объективной памяти и/или когнитивных нарушений, не влияющих на повседневную деятельность

В медицине можно выделить диагностические маркеры, терамаркеры, суррогатные, а также биомаркеры признаков и состояний. 

Для сосудистой деменции характерно: повышенное соотношение альбумина спинномозговой жидкости/крови, измененные металлопротеиназы матрикса спинномозговой жидкости, провоспалительные цитокины крови и молекулы адгезии; для болезни Альцгеймера типично: истощение амилоидного бета-пептида и повышение фосфорилированного и общего тау

Биомаркерами нейродегенеративных заболеваний можно считать те, которые связаны с фундаментальными особенностями невропатологии; способны обнаружить заболевание на ранней стадии развития, отличить его от других видов деменции; неинвазивные, простые в использовании, недорогие и резистетные к лечению

Литература

Braak, H., & Braak, E. (1991). Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta neuropathologica, 82(4), 239-259.

T O'Brien, J., & Thomas, A. (2015). Vascular dementia. The Lancet, 386(10004), 1698-1706.

Delacourte, A. (2006). The natural and molecular history of Alzheimer's disease. Journal of Alzheimer's Disease, 9(s3), 187-194.

Gerlach, M., Maetzler, W., Broich, K., Hampel, H., Rems, L., Reum, T., ... & Berg, D. (2012). Biomarker candidates of neurodegeneration in Parkinson’s disease for the evaluation of disease-modifying therapeutics. Journal of neural transmission, 119, 39-52.

Hampel, H., Frank, R., Broich, K., Teipel, S. J., Katz, R. G., Hardy, J., ... & Blennow, K. (2010). Biomarkers for Alzheimer's disease: academic, industry and regulatory perspectives. Nature reviews Drug discovery, 9(7), 560-574.

Lewczuk P., et.al. Cerebrospinal fluid and blood biomarkers for neurodegenerative dementias: An update of the Consensus of the Task Force on Biological Markers in Psychiatry of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry. 2018 Jun; 19(4): 244–328.

Petersen, R. C., Smith, G. E., Waring, S. C., Ivnik, R. J., Tangalos, E. G., & Kokmen, E. (1999). Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Archives of neurology, 56(3), 303-308.

Petersen, R. C. (2004). Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. Journal of internal medicine, 256(3), 183-194.

Rahkonen, T., Eloniemi-Sulkava, U., Rissanen, S., Vatanen, A., Viramo, P., & Sulkava, R. (2003). Dementia with Lewy bodies according to the consensus criteria in a general population aged 75 years or older. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 74(6), 720-724.

Reisberg, B., Ferris, S. H., De Leon, M. J., & Crook, T. (1982). The Global Deterioration Scale for assessment of primary degenerative dementia. The American journal of psychiatry, 139(9), 1136-1139.