Как отменять психотропные препараты?

Терминология

Что понимается под термином "психотропные препараты"? 

Психотропные препараты обычно включают лекарства, оказывающие воздействие на центральную нервную систему, влияя на мышление, настроение, сознание, поведение или другие психические процессы. 

Какие препараты традиционно считаются психотропными? 

Термин «психотропные препараты» обычно охватывает широкую группу лекарств, чаще всего антидепрессанты, антипсихотики, стабилизаторы настроения, анксиолитики, снотворные, стимуляторы и опиоиды (Search Glossary. 2025). 

Побочные эффекты препаратов

Как Всемирная Организация Здравоохранения предлагает именовать "побочные эффекты" психотропных препаратов? 

 "Неблагоприятное событие" (AE) или "неблагоприятная реакция" (AR) определяется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как «ответ на психотропный препарат. Это ответ является вредным и непреднамеренным, и встречается в дозах, обычно используемых у человека для профилактики, диагностики, или терапии болезни, или для изменения физиологической функции». Несмотря на то, что "эффект рикошета"  является типом AE с потенциально серьезными или даже фатальными последствиями, этот эффект редко обсуждается среди специалистов здравоохранения, которые, таким образом, имею поверхностное представление , касающегося  безопасного приема психотропных средств.  

"Эффект рикошета"

Что понимают под термином "эффект рикошета"? 

Некоторые авторы , говоря о феномене рикошета («эффект отскока», "rebound" )  понимают под этим  термином : «усиление выраженности "отрицательных" симптомов, что бывает , когда эффект лекарства прекратился  или пациент больше не реагирует на препарат. Если препарат вызывает "эффект рикошета", то симптомы психического расстройства возвращаются с еще большей силой, после того, когда прием препарата прекращается или он теряет эффективность ». Этот феномен также известен под названием «парадоксальная реакция» организма. В общем эффект "рикошета" ("парадоксальная реакция") является результатом автоматических попыток организма вернуться к своему основному состоянию (гомеостазу) после того, как он был изменен первичными эффектами психотропных средств. 

Какой механизм возникновения "эффекта рикошета"?

Поскольку одной из основных характеристик живого является способность поддерживать постоянную внутреннюю среду посредством как бы саморегулирующихся  физиологических процессов, механизмы гомеостаза присутствуют на всех уровнях биологической организации, от простых клеточных механизмов до самых сложных психических функций. Механизм, лежащий в основе возникновения "эффекта отскока", еще не полностью выяснен. Согласно основной гипотезе, предложенной для объяснения этого эффекта, причиной может быть измененная регуляция и / или способность ответа физиологических рецепторов, участвующих в механизмах действия лекарственного средства. Интенсивность симптомов "эффекта рикошета" больше, чем симптомов, изначально подавленных препаратом, и что продолжительность действия здесь варьирует в широком диапазоне.

Экспериментальные данные показали, что "эффект рикошета" возникает  с переменными временными интервалами после:

• полного прекращения приема препарата  
• частичного снижения  дозы
• повышенной чувствительности рецептора,
• изменения  толерантности

Абстинентный синдром

Какие определения предложены для синдрома отмены? 

Неадекватная терминология, такая как «абстиненция», «под-острая абстиненция», «затяжная абстиненция», «абстинентный синдром», "отскок", "синдром лишения"  и другие термины без четких определений периодически описывают проявления отмены психотропных препаратов и только запутывают врачей и пациентов. Термин «синдром отмены» использовался в течение нескольких лет. Однако,  это определение больше не считается правильным ; термин «абстинентный синдром» более уместен, Высказывается мысль, что нет оснований полагать, что существуют отличия этого синдрома от других классов психотропных препаратов.

После отмены каких препаратов может возникать абстинетрный синдром? 

 Литературные обзоры  касаются концептуальных различий, критерев оценки и научных данных о так называемых «синдромах отмены» различных лекарств (антикоагулянты, противосудорожные средства, антипсихотики, барбитураты, бензодиазепины, циметидин, клонидин, кортикостероиды, опиаты, пропранолол и антидепрессанты).  Этот «абстинентный синдром» отличается от повторного обострения, рецидива основного заболевания», и возникает при отсутствии фармакологических лекарств. Данный синдром  появляется после (частичного или полного) прекращения приема лекарств и приводит к более выраженным симптомам и / или расстройствам, чем болезнь проявляла себя до лечения. Полное проявление абстинентного синдрома  через определенный период времени, который , отчасти  зависит от  "периода полу- выведения ". 

Как проявляется абстинентный синдром, препаратов предложенных для лечения стенокардии? 

  Препараты, для которых основное действие способствует снижение вероятности  стенокардии (бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и нитраты), могут увеличить интенсивность и / или частоту боли в груди после прекращения их приема. 

Может ли отмена антигипертензионных препаратов привести к гипертонической болезни? 

Антигипертензивные препараты (альфа-2-адренергические агонисты, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), нитраты, нитропруссид натрия и гидралазин) могут привести к гипертонической болезни после окончания их первичного биологического эффекта. 

Почему антиаритмические препараты способны вызвать аритмии желудочков? 

Антиаритмические средства (аденозин, амиодарон, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, дезопирамид, флекаинид, лидокаин, мексилетин, морицизин и прокаинамид и др.) способны  привести к обострению исходных желудочковых аритмий. 

Чем опасна отмена антикоагулянтов? 

Антитромботические препараты (аргатробан, безафибрат, гепарин, салицилаты, варфарин и клопидогрель, среди прочих) могут способствовать тромботическим осложнениям в результате "эффекта отскока".  

Какой опасный эффект был замечен при отмене статинов? 

Агенты с первичными вазопротекторными эффектами (статинами) могут вызывать "отскок" сосудистой дисфункции, которая способствует возникновению парадоксальной эмболии.

Почему противовспалительные препараты после их отмены могут вызвать тромбоз? 

Противовоспалительные агенты (кортикостероиды, ибупрофен, индометацин, парацетамол и салицилаты) могут вызвать увеличение воспаления, а также "отскок тромбоза" (ибупрофен, индометацин, диклофенак, салицилаты, рофекоксиб и целекоксиб) из-за их тромбоцитарных антиагрегантных воздействий. 

Что происходт после резкой отмены анальгетиков? 

Анальгетики (кофеин, блокаторы кальциевых каналов, клонидин, эрготамин, метизергид, опиаты и салицилаты) могут вызвать гипералгезию. 

Что происходит после отмены диуретиков? 

Диуретики (фуросемид, торсемид и триамтерен, среди прочих) способны  вызвать восстановление натрия и калия с последующим увеличением исходного объема крови.

Чем опасно резкая отмеча бронходилятаторов? 

 Бронходиляторы (адренергические средства, динатрий кромогликат, адреналин, ипратропий, недокромил, салметерол и формотерол) могут вызвать "отскок бронхостеноза",  как парадоксальную реакцию организма на прекращение лечения. 

Какие психотропные препараты особенно опасны в плане риска возникновения абстинентного синдрома?

 Прекращение приема психотропных препаратов , включая анксиолитики (барбитураты, бензодиазепины и ), гипнотики  (барбитураты, бензодиазепины, морфин, прометазин и зопикло), стимуляторы центральной нервной системы (амфетамины, кофеин, кокаин , мазиндол и метилфенидат), антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО и ингибиторы обратного захвата серотонина и др.), а также антипсихотики (клозапин, фенотиазины, галоперидол и пимозид и др.) могут спровоцировать появление феномена  "отскока" отличного ( более выраженного ) от  начального клинического состояния. 

Какие основные симптомы абстинентного синдрома психотропных препаратов можно отнести к кратковременным и длительным?

Симптомы отмены психотропных препаратов могут варьироваться от легких и кратковременных до тяжелых и стойких. Начальные симптомы отмены могут включать головокружение, головную боль, тошноту, рвоту, раздражительность, тревогу, бессонницу, яркие сны, нарушения сенсорного восприятия, тремор, а в некоторых случаях и судороги. Длительные симптомы отмены могут проявляться в виде потери памяти и трудностей с концентрацией внимания, гипералгезии и других симптомов. Однако до сих пор существуют значительные трудности в разграничении симптомов исходного состояния, для лечения которого препарат был впервые назначен, и симптомов, вызванных прекращением приема препарата. На начало и тяжесть симптомов отмены сильно влияют факторы фармакологической кинетики, такие как период полу-выведения и скорость метаболизма. 

Эпидемиология

Какие психотропные препараты чаще всего вызывают абстинентный синдром? 

 Замечено, что феназепам , алпразолам, лоразепам, триазолам, пароксетин, венлафаксин, флуфеназин, перфеназин, клозапин, кетамин и кветиапин с большей вероятностью вызывают синдром отмены. 

Классификации 

Как можно классифицировать симптомы абстинентного синдрома, возникающего после отмены антидепрессантов? 

Симптомы абстиненции можно классифицировать на сенсорные симптомы, нарушение равновесия, общие соматические симптомы, нарушения сна, желудочно-кишечные симптомы и аффективные симптомы. Наиболее распространенные симптомы включают головокружение, вертиго, тремор, тошноту, бессонницу, усталость, дисрегуляцию настроения, тревогу, панику, раздражительность и возбуждение. К серьезным симптомам отмены антидепрессантов также могут относиться суицидальные мысли и соотвествующее им поведение. В литературе также выделяют две широкие категории синдромов отмены: острые синдромы отмены, включая синдром рикошета, и персистирующие пост-острые синдромы отмены, включая персистирующие пост-абстинентные расстройства. 

Какие проявления острого синдрома отмены?

Острый синдром отмены проявляется качественно новыми симптомами, не связанными с исходным состоянием, быстро возникающими после прекращения приема или снижения дозы и длящимися от 1 до 6 недель. Особая подгруппа острого синдрома отмены — это синдром рикошета, при котором ранее известные симптомы повторяются с большей интенсивностью. 

Какие симптомы характерны для пост-абстинентного синдрома? 

Синдром пост-абстинентного синдрома (PAWS) включает в себя как новые, так и первоначальные симптомы, но с повышенной интенсивностью, появляющиеся через несколько дней или недель, а иногда и месяцев после прекращения лечения и длящиеся от более чем месяца до нескольких лет. Феноменологически синдром часто напоминает рецидивы первоначального состояния или новые возникающие психические расстройства, как это описывается концепцией стойких пост-абстинентных расстройств (Cosci, F., et.al., 2024). 

Самостоятельное прекращение приема психотропных препаратов

Почему больные психиатра самостоятельно прекращают лечение психотропными препаратами?

В психиатрии прекращение приема лекарств актуально для всех основных классов лекарств, то есть, антидепрессантов, нейролептиков, стабилизаторов настроения, стимуляторов, транквилизаторов и др. Большинство пациентов в какой-то момент времени самостоятельно прекращают прием лекарств по следующим причинам (Samalin L, Belzeaux R. , 2023) :

• ограниченного знания о своем психическом расстройстве и методах его течения;
• ремиссии, ограниченной купированием острых симптомов
• отсутствия эффективности лечения
• побочных эффектов
• предполагаемого отрицательного влияния на качество жизни, работу или учебу. 

С какими вариантами отказа от приема психотропных препаратов встречается врач-психиатр? 

Как пациенты, так и врачи обеспокоены рецидивом психического расстройства после отмены психотропного препарата,  а также симптомами его отмены.  Отказ от приема психотропных средств может включать либо полное прекращение (остановку), либо самостоятельное и постепенно снижение дозы (прием в более низкой дозе, иногда даже ниже минимально эффективной)

Стабилизаторы настроения 

Можно ли отменять стабилизаторы настроения после купирования рецидива биполярного аффективного расстройства?

Пациенты с частыми рецидивами биполярного аффективного расстройства нуждаются в длительной поддерживающей терапии, но убедительных доказательств в пользу этой стратегии мало ( Murru A,et.al., 2011). Устойчивая (например, более 10 лет) поддерживающая терапия без рецидивов биполярного расстройства - одно из показаний к отмене психотропных препаратов. Однако, необходимо учитывать результаты объективных, например, нейрофизиологических , гормональных или иммунологических, радиологических исследований, которые подтверждают эффективность лечения. Психиатры обычно считают, что биполярное расстройство является хроническим заболеванием с высоким риском рецидива (Qureshi MM, Young AH., 2021). Учитывая крайне неоднородное течение биполярного расстройства, решения о том, прекращать ли поддерживающее лечение или нет, требуют тщательной оценки течения заболевания до и во время лечения и оценки факторов риска рецидива у каждого отдельного пациента, а также опыта пациентов с прекращением приема стабилизаторов настроения. В клинической практике литий и другие стабилизаторы настроения часто снижаются постепенно по траектории гиперболы. 

Какие опасности прекращения терапии литием у больных с биполярным аффективным расстройством? 

Длительный прием лития при лечении биполярного аффективного расстройства снижает риск рецидива вдвое по сравнению с прекращением приема в (6 лет наблюдения). Однако, отказ от приема лития, особенно резкий, может привести к усилению суицидальных мыслей (Baldessarini RJ,et.al., 1999). 

Симптомы синдрома отмены лития продолжаются около недели, носят нерезко выраженный характер и проходят самостоятельно (Gutwinski S, et.al., 2021):

• редко суицидальные мысли  
• раздражительность,
• тревога
• головокружение
• предобморочное состояние, особенно в первую неделю

Какие признаки синдрома отмены вальпроата, карбамазепина, ламотриджина и атипичных антипсихотикв

 Вальпроат/ карбамазепин/ ламотриджин и антипсихотиков второго поколения выявил снижение относительного риска рецидива биполярного аффективного расстройства на 61% после 6 месяцев непрерывного лечения по сравнению с группами, прекратившими прием (Kishi T, et. al., 2021). 

Для карбамазепина, вальпроата и ламотриджина симптомы отмены включают (Cosci F, Chouinard G, 2020):

• беспокойство,
• возбуждение
• раздражительность,
• недостаток энергии,
• депрессию,
• бессонницу,
• деперсонализацию
• нарушение концентрации внимания и памяти (Cosci F, Chouinard G, 2020).

Какие факторы риска рецидива биполярного аффективного расстройства? 

Факторы риска рецидива биполярного аффективного расстройства (Yatham L., et.al., 2018):

• начало расстройства в подростковом возрасте
• симптомы психоза
• многочисленные эпизоды
• быстрая цикличность,
• сопутствующая тревожность,
• употребление веществ, вызывающих зависимость
• постоянные подпороговые симптомы

Как долго стоит принимать стабилизаторы настроения после купирования рецидива биполярного аффективного расстройства?

Большинство руководств рекомендуют, чтобы стабилизаторы настроения при острых маниакальных или депрессивных эпизодах продолжались по крайней мере в течение нескольких месяцев после симптоматической ремиссии (в течение фазы продолжения лечения после острого периода и предшествующей поддерживающей терапии), но доказательств этого мало.

Бензодиазепины

Показания к назначению бензодиазепинов

Какие показания к назначению транквилизаторов? 

Наиболее распространенными причинами назначений транквилизаторов бензодиадепинового ряда являются: 

• ситуативная тревожность (43,7%),
• бессонница (40,3%),
• генерализованное тревожное расстройство (23,7%
• панические атаки (39,9%),
• депрессия (33,0%) 

Необходимость отмена бензодиазепинов

Когда и почему надо отменять бензодиазепины? 

Несмотря на наличие седативного и противосудорожного действия бензодиазепинов, прекращение приема этих препаратов должно начинаться до развития толерантности, то есть, в первые 2-3 недели их назначения, во избежания формирования тяжелой зависимости. В литературе нет никаких доказательств в пользу еженедельного (пульсового) дозирования бензодиазепинов с целью недопустимости формирования зависимости. 

Стоит ли заменять прием бензодиазепинов другими психотропным препаратами? 

 Мнение о том, что бензодиазепины следует заменять лекарствами, вызывающими меньшую зависимость, такими как антидепрессанты и нейролептики, противоречит имеющейся литературе

История

Когда был впервые описан синдром отмены бензодиазепинов? 

Синдром отмены бензодиазепинов и его эффективное лечение хорошо известны и описаны в литературе. Так, еще в 1981 году исследователи обнаружили повышенные показатели тревожности по шкале Гамильтона даже через несколько месяцев после того, как пациенты отказались от бензодиазепинов. 

Клиника

Какие признаки синдрома отмены бензодиазепинов и как долго они сохраняются? 

Многие симптомы возникающие на фоне постоянного приема бензодиазепинов и их отмены достаточно хорошоописаны , например, нарушения со стороны нервной системы. Более половины всех пациентов (54,7%) отмечали 17 или более симптомов из 23 признаков синдрома отмены, причем, более 40% из них утверждали, что эти симптомы продолжадись более года (Ritvo A., et.al., 2023).

Как влияет на качество жизни прием и отмена бензодиазепинов?

К известным недостаткам приема бензодиазепинов относят негативное влияние на работу и домашние обязанности, вождение транспортрных средств ,  социальные связи.

Насколько выражен синдром отмены бензодиазепинов?

Неблагоприятные последствия  прекращения приема бензодиазепинов в течение года или более, расцениваются почти 60% больных как серьезные. (60%). Несмотря на то, что известно о длительном существовании синдрома отмены после прекращения использования бензодиазепинов , который однако, со временем все же разрешается. Новые и часто стойкие симптомы, вызванные потреблением бензодиазепинов, вновь появляются во время их использования, постепенного снижения дозы или прекращения приема этих лекарств (Hallstrom, C., & Lader, M., 1981). 

Течение синдрома отмены бензодиазепинов

Почему сложнго дифференцировать симптомы синдрома отмены бензодиазепинов от рецидива того расстройства от которого они назначались? 

Иными словами, симптомы, которые сохранялись в течение месяцев или даже лет после полного прекращения приема бензодиазепинов, наблюдались еще десятилетия назад (Quaglio, G.,et.al., 2012). Правда, возможно, что они представляли собой рецидив тех расстройств, для которых изначально и назначались эти препараты. 

Алгоритм отмены бензодиазепинов

Какой оптимальный алгоритм уменьшение дозы бензодиазепина при его отмене? 

Рядом авторов рекомендуется "пошаговое снижение" бензодиазепинов примерно на 12,5% суточной дозы каждые 2 недели.  Другие исследователи полагаю, что первоначально можно снизить сразу снизить дозу на 25% и затем каждую неделю в течени следующих двух недель снижать еще на 25% . При остаточной дозе на уровне 25% дозы от начала снижения отмена должна быть более медленной по типу гиперболы  на 12,5% каждую неделю.  Третьи врачи полагают, что после слишком продолжительного использования,  прекращение приема должно происходить в течение периода не менее 6 месяцев.

Есть ли смысл при отмене бензодиазепина переходить на препарат этой группы более длительного периода полу-выведения? 

Для некоторых пациентов предпочтителен переход на бензодиазепины длительного действия перед отменой приема препарата с коротким периодом действия, особенно если первые попытки отмены не увенчались успехом или при высоких дозах (более 30 мг эквивалента диазепама) (Soyka M.et.al., 2017). 

Отмена опиоидов

Есть ли смысл принимать анальгетики в течении длительного периода времени? 

Опиоиды, назначаемые в качестве анальгетиков, следует прекратить до развития толерантности, поскольку длительное использование не показано при хронической, не связанной с раком, боли ( Mercadante S, et.al., 2019).

Отмена стимуляторов 

Какой процент пациентов с синдромом дефицита внимания и гиперактивности могут отменять стимуляторы?

 Большинству пациентов, которые прекращают прием стимуляторов, необходимо возобновить лечение в течение 2 недель если появились симптомы обострения. Тем не менее, ~30% детей с синдромом дефицита внимания и повышенной двигательной активности могут прекратить прием стимуляторов без ухудшения свеого состояния при последующем наблюдении в течение 3 месяцев (Baldessarini R., et.al., 1999). Пациенты с синдромом дефицита внимания и повышенной активности, которые принимают в течении длительного времени стимуляторы (по сравнению с теми, кто прекращает их прием), имеют:

•  лучшее качество жизни,
• сниженный уровень гиперактивности .
• менее импульсивное поведение 

Антидепрессанты

Какие психотропные препараты чаще всего описывались в сообщениях о синдромах отмены? 

Антидепрессанты связаны с более частыми сообщениями о синдроме отмены по сравнению с другими классами препаратов. 

Показания к назначению антидепрессантов

В каких случаях пациенту обычно назначаются антидепрессанты? 

Руководства, посвященные депрессии обычно рекомендуют лечение антидепрессантами при умеренных и тяжелых эпизодах депрессии в качестве одного из вариантов терапии, причем, учитывая клиническую картину расстройства, лечение рекомендуется прекратить по истечении определенного периода времени.

Имеет ли смысл поддерживающая терапия антидепрессантами в течении длительного периода времени?

Известно, что продолжение приема антидепрессантов у пациентов с большим депрессивным расстройством,  ответивших на первый курс терапии, вдвое снижает риск рецидива по сравнению с плацебо (с 40 до 20%) как в специализированной, так и в первичной медицинской помощи (Borges S, et.al., 2014). Важным ограничением двойных слепых плацебо-контролируемых исследований отмены является их относительно короткий период наблюдения (продолжительность исследования в среднем 40 недель) и часто быстрое или резкое прекращение приема антидепрессантов, хотя абсолютный риск рецидива постепенно снижается с течением времени у пациентов, прекративших прием этих препаратов (Kato M, et.al., 2021). Длительное лечение антидепрессантами может вызывать долгосрочные изменения нейронных рецепторов, что приводит к более тяжелым симптомам отмены (Fava G, 2020). 

В каком проценте случаев назначение антидепрессантов при депрессии и тревоги не является оправданным? 

Депрессия и тревожность являются наиболее частыми показаниями, при которых назначаются антидепрессанты. Длительное применение антидепрессантов сегодня наблюдается на международном уровне и характеризуется ростом потребления этих препаратов. Опросы пользователей антидепрессантов показывают, что от 30% до 50% рецептов на длительные антидепрессанты не имели основанных на доказательствах показаний. Ненужное применение антидепрессантов подвергает людей риску для здоровья. Однако, большинство руководств рекомендуют продолжать прием антидепрессантов в течение как минимум 6 месяцев после того, как люди начинают чувствовать себя лучше, и как минимум 2-х лет, если у них было два или более периодов депрессии. На самом деле, многие люди принимают антидепрессанты гораздо дольше даже несмотря на то, что они вызывают побочные эффекты. Иными словами, долгосрочное использование подвергает людей риску опасности, который превышает пользу. 

Побочные эффекты антидепрессантов 

Какие побочные эффекты возможны на фоне терапии антидепрессантами? 

Подобно большинству прописываемых лекарств, антидепрессанты имеют побочные эффекты, иногда оставляющие неблагоприятные последствия. 

Рспространенные побочные эффекты всех антидепрессантов, как минимум в 10% случаев включают:

• нарушения сна,
• желудочно-кишечные расстройства.  
• сексуальную дисфункцию

Более серьезные редкие побочные эффекты (от 0,01% до 0,1%) (Davies J, Read J., 2019):

• психомоторное возбуждения
• аффективные нарушения ("эмоциональное онемение")
• чувство «зависимости»
• высокий риск самоубийства (особенно, в начале лечения или при увеличении дозировки)
• желудочно-кишечное кровотечение
• низкий уровень натрия в крови с риском возбуждения и спутанности сознания, повышенный риск переломов , замедление проводимости сердечной мышцы (сегмент QT) ( особенно, у пожилых людей)

Можно ли считать симптомы отмены антидепрессантов проявлениями зависимости от этих препаратов?

 Следует дифференцировать такие термины как "синдром отмены антидепрессантов" в рамках зависимости от них от "симптомов прекращения приема антидепрессантов" после длительного приема. Большинство авторов полагают , что зависимости от антидепрессантов не возникает, поскольку симптомы после прекращения приема антидепрессантов или снижения их дозы, как правило, проходят сравнительно быстро

Показания к отмене антидепрессантов

Почему в последние годы повысился интерес к отмене антидепрессантов? 

Симптомы отмены антидепрессантов регистрировались с момента их появления на рынке. Однако лишь недавно, учитывая  оживленную дискуссию о соотношении пользы и риска поддерживающей терапии антидепрессантами по сравнению с их отменой , ее симптомы при быстрой отмене или постепенном снижения дозы привлекли внимание многих психиатров.

Насколько опасно отменять антидепрессанты?

В целом, 65% пациентов сохраняют ремиссию после завершения отмены антидепрессантов, в то время как у 35% случается рецидив. Этот относительно высокий уровень рецидивов согласуется с данными многих исследований, указывающих на повышенный риск рецидива после прекращения приема антидепрессантов (Geddes J, et.al., 2003). 

История

Какая история открытия синдрома отмены антидепрессантов? 

В ноябре 1957 года в Швейцарии был выпущен на рынок первый трициклический антидепрессант - имипрамин, а два года позже был описан синдром его отмены ( "syndrom withdrawal" ) или симптомы прекращения после длительного приема  ("discontinuation symptoms") (Mann and MacPherson, 1959). 

Кто и когда первым из психиатров описал синдром отмены антидепрессантов?

Симптомы отмены после прекращения приема антидепрессантов были зарегистрированы с момента их появления на фармацевтическом рынке. Возникновение побочных эффектов при прекращении приема антидепрессантов было описано еще в 1961 году (Kramer J., 1961). Несколько позже появились сообщения о синдроме отмены после прекращения приема ингибиторов обратного захвата моноаминов (Le Gassicke J., et.al., 1965) и трициклических антидепрессантов (Dilsaver S., et.al., 1983). Однако, эти сообщения не вызвали большого интереса среди психиатров до тех пор пока в 90-х годах прошлого века не был подробно описан синдром отмены антидепрессантов из группы обратного захвата серотонина (Schartzberg A., et.al., 1997). Позже было описано синдромы отмены почти у всех антидепрессантов ( более 20).

Эпидемиология

Как часто в практике врача психиатра встречаются синдром отмены антидепрессантов? 

Реакции отмены антидепрессантов широко распространены. Оценки, полученные в результате мета-анализов контролируемых исследований, показывают, что от 8% до 28% (Henssler J, et.al., 2024).  пациентов испытывают симптомы отмены, которые могут варьироваться от легких до тяжелых и могут длиться от недель до месяцев (Hengartner MP,  et.al., 2019). Правда, некоторые авторы  сообщали о частоте возникновения синдрома отмены у 44% пациентов, прекративших прием этих медикаментов.  Исследователи обнаружили 31 688 сообщений о синдроме отмены, связанном с антидепрессантами, в том числе для 23 антидепрессантов (Gastaldon Ch., et.al, 2022). Кроме того, показана большая изменчивость в распространенности (в диапазоне от 27 до 86 %), продолжительности и тяжести синдрома отмены (Rosenbaum JF, et al., 1998), при средней частоте 56%, причем, до 50% пациентов показывают достаточно тяжелые реакции.

Необходимость быстрого прекращения приема антидепрессантов

В каких случаях необходимо быстро отменять прием антидепрессантов? 

Потенциальными причинами для прекращения приема антидепрессантов является беременность, симптомы мании и раннее возникновение достаточно выраженных побочных эффектов. 

Оптимальная продолжительность приема антидепрессантов

Сколько времени необходимо принимать антидепрессант после купирования симптомов депрессии? 

Поддерживающее лечение антидепрессантами после наступления ремиссии депрессивного эпизода рекомендовано в 17 (81%) клинических руководствах, причем, большинство врачей рекомендует отменять эти препараты после в  месяцев лечения (Bauer M, et.al., 2015). В 43% клинических руководствах рекомендовался определенный период времени для снижения дозы  в диапазоне от 4 недель до 6 месяцев. В 29% руководств по клиническому ведению не указывалась продолжительность снижения, но рекомендовалось «снижать/прекращать прием антидепрессантов медленно в течение длительного периода времени» или «снижать в течение, по крайней мере, нескольких недель» (Sørensen A., et.al., 2022).

Какое влияние на рецепторы нейронов оказывает длительный прием антидепрессантов? 

Длительное лечение антидепрессантами может вызывать долгосрочные изменения рецепторов нейронов, способствующих более тяжелым симптомам отмены

 Около двух третей случаев были зарегистрированы среди женщин, а средний возраст составил около 40 лет, что соответствует ранее выявленным данным другого исследования фармакологического надзора. Средняя продолжительность синдрома составляла около шести дней при несерьезных реакциях и 24 дня при серьезных реакциях (Gastaldon Ch., et.al., 2022). Возможно, поэтому могут существовать две различные клинические формы синдрома отмены, одна форма показывает легкие симптомы только в течение нескольких дней, а другая более выраженные симптомы в течение нескольких недель, с сопутствующими серьезными нарушениями (Hengartner M, et.al., 2019)

Психологическая зависимость от антидепрессантов

В чем выражается психологическая зависимость от антидепрессантов?

 Помимо физиологических эффектов, связанных с отменой антидепрессантов ьэта отмена  может быть сложной и по психологическим причинам, проявляющих себя (Eveleigh R, et.al., 2019):

• беспокойством о рецидиве,
• предполагаемой биохимической причиной депрессии,
• недостаточными навыками регуляции эмоций и умением владеть собой в разных ситуациях,
• потребность в социальной поддержке,
• психологическая зависимости
• опыт предыдущих неудачных попыток прекращения 

Физическая зависимость от антидепрессантов

Какими симптомами проявляется синдром отмены антидепрессантов и сколько времени его симптомы могут сохраняться? 

Симптомы отмены антидепрессантов разнообразны и включают соматические, неврологические и психические расстройства, например, аффективные, перекрывающиеся с симптомами рецидива того расстройства из-за которого они были назначены. Около половины пациентов, принимавших антидепрессанты, пытались прекратить прием или уменьшить дозу этих лекарств сталкиваясь с проявлениями синдрома отмены ,  включающими (Fava G., et.al., 2015):

• желудочно - кишечные расстройства (особенно, тошнота)
• нарушения сна
• неврологические симптомы, такие как парестезия ( онемение, чувство жара и пр.) или акатизия ( неусидчивость ), головная боль
• гриппоподобные симптомы,
• беспокойство,
• жалобы на плохое самочувствие
• эмоциональную лабильность,
• снижение настроения,
• суицидальные мысли
• раздражительность,
• приступы плача,
• головокружение,
• дрожь,
• усталость
• ощущения удара током 

Может ли отмена антидепрессантов повысить риск суицида?

Типичные симптомы отмены антидепрессантов или симптомы прекращения приема, такие как гриппоподобные симптомы, бессонница, тошнота, нарушение равновесия или головокружение, сенсорные нарушения, повышенная возбудимость (тревога и беспокойство) и склонность к суициду, могут возникнуть при прекращении приема, пропуске приема или снижении дозы любого антидепрессанта (Valuck R, 2009). 

Выраженность проявлений синдрома отмены

От чего зависит выраженность симптомов синдрома отмены антидепрессантов? 

Частота и выраженность симптомов отмены зависит от того, как снижается доза антидепрессанта. Симптомы отмены регистрируются даже после очень небольшого снижения дозы антидепрессанта, особенно, в нижнем диапазоне доз, которые не ослабевают в своей выраженности  даже при самом медленном снижении, поскольку необходимо учитывать отмену даже небольших доз и в меньше степени ориентироваться на продолжительность времени снижения дозы (Sørensen A., et.al., 2022). Исследователи не обнаружили связи между продолжительностью лечения, уровнем дозировки или периодом полу-выведения антидепрессанта из плазмы и событиями, приводящими к прекращению приема. Более длительное снижение дозы показало незначительную тенденцию к связи с большим количеством симптомов отмены, а не с меньшим, и не было связано с риском рецидива. 

Насколько выражены симптомы отмены в случае отмены антидепрессантов у пациентов , получавших лечения несколькими психотропными препаратами? 

Пациенты , принимающие другие психотропные препараты, могут страдать от сопутствующих психических расстройств и, следовательно, подвергаться большему риску серьезных реакций и лекарственных взаимодействий, как это уже отмечалось ранее в отношении других психотропных препаратов

Течение 

Сколько времени продолжаются симптомы отмены антидепрессантов?

Средняя продолжительность синдрома отмены антидепрессанта составляет около 6 дней при не резко выраженных реакциях и 24 дня при серьезных симптомах. Возможно, существуют две различные клинические формы синдрома отмены: одна форма, проявляющаяся легкими симптомами в течение нескольких дней , и другая, проявляющаяся симптомами отмены в течение нескольких недель с сопутствующими серьезными нарушениями (Hengartner, M. , et.al., 2019). Эти проявления обычно сохраняются в течение недель, но могут длиться месяцы или даже годы. Более того почти половина пациентов оценивают эти симптомы как серьезные (Haddad, P. M., 2001).  

Когда появляются первые проявления абстинентного синдрома после отмены антидепрессантов? 

Симптомы отмены обычно начинаются через 2-4 дня после резкого прекращения приема антидепрессантов, которые принимались непрерывно в течение как минимум одного месяца. .Наблюдалось и позднее начало, причем, в этом случае симптомы отмены сохранялись длительное время, от нескольких недель до нескольких месяцев. 

Дифференциальная диагностика

Как отличить симптомы отмены от признаков рецидива депрессии? 

Разграничение синдрома отмены и истинного рецидива антидепрессантов является сложной задачей, поскольку  многие случаи, обозначенные как рецидив, могут представлять собой стойкие симптомы отмены, что приводит к ненужному продолжению приема антидепрессантов. Совпадение симптомов отмены и проявлений депрессии показано только в очень немногих исследованиях, при этом в литературе отсутствуют рекомендации о том, как различать эти две принципиально разные ситуации. 

Какая средняя продолжительность симптомов абстинетного синдрома , возникшего вследствие прекращения приема антидепрессантов? 

Симптомы отмены в среднем продолжаются 1-2 недели и возникают практически сразу же после прекращения приема антидепрессанта, а симптомы рецидива в среднем появляются через 1.5 -2 месяца после отмены. В то время как рецидив встречается редко в первые недели после прекращения приема, быстрый ответ после повторного приема исходного антидепрессанта и наличие соматических и психологических симптомов отмены отличаются от исходного депрессивного или тревожного расстройства

Можно ли по выраженности симптомов депрессии после отмены дифференцировать рецидив от абстинентного синдрома?

Баллы по шкале симптомов  депрессии недостаточны в качестве диагностического инструмента и для дифференциации симптомов отмены и рецидива депрессии. Примечательно, что 20% пациентов соответствуют критерию уровня симптомов синдрома отмены антидепрессантов еще до начала прекращения приема (Volkmann, Constantin, et al., 2026). При дифференциальной диагностике следует учитывать как временную динамику, так и возникновение конкретных симптомов, а не только общую оценку симптомов. 

Какие соматические и неврологические симптомы абстинентного синдрома не встречаются при рецидивах психических расстройств?

Определенные соматические симптомы могут помочь выявить синдром отмены, так, например, 10 симптомов, таких как нарушение координации, нечеткость зрения и дрожь, возникают исключительно после прекращения приема антидепрессантов. 

Как влияет на симптомы отмены возобновление приема отмененного ранее антидепрессанта? 

Симптомы отмены, как правило, исчезают после возобновления приема или увеличения дозы антидепрессанта и обычно носят более преходящий характер по сравнению с рецидивом депрессии. Если прием препарата возобновляется, симптомы отмены обычно полностью исчезают в течение 3-5 дней, однако, впоследствии этот антидепрессант следует отменять более осторожно (Haddad PM, Anderson IM, 2007)

Можно ли по выраженности симптомов отмены антидепрессантов предсказать рецидив депрессии?

Появление симптомов отмены, особенно ранних депрессивных симптомов после прекращения приема антидепрессантов, может увеличить риск последующего рецидива депрессии

Синдром отмены у разных антидепрессантов 

Чем можно объяснить вариабельность индивидуальной реакции на отмену антидепрессантов? 

Различия в метаболизме дополнительно способствуют вариабельности выраженности и количеству симптомов отмены, поскольку для выведения некоторых препаратов необходимы ферменты цитохрома P450 (CYP450). Следовательно, у пациентов с быстрым метаболизмом наблюдается более быстрое выведение препарата и более резкие изменения концентрации в плазме, что приводит и к более высокому риску возникновения симптомов отмены. Например, пароксетин - субстрат и сильный ингибитор CYP2D6 с коротким периодом полу-выведения, может вызывать более выраженные симптомы отмены у пациентов с быстрым метаболизмом, чем у пациентов с нормальным или замедленным метаболизмом (Harvey BH, Slabbert FN: 2014).

Есть ли различия в выраженности симптомов отмены у разных антидепрессантов? 

Распространенность и частоту использования антидепрессантов связывают с непропорционально высоким количество сообщений о синдроме отмены, при этом наблюдаются отчетливые различия в частоте сообщений в зависимости от конкретного антидепрессанта. Исследования показали огромную вариабельность распространенности (от 27 до 86%), продолжительности и тяжести синдрома отмены, а также некоторые несоответствия результатов (Davies J, Read J., 2012). 

Отмена каких антидепрессантов наиболее опасна в плане возникновения тяжелых симптомов отмены? 

При прекращении приема антидепрессантов следует проявлять особую осторожность при отмене пароксетина, дулоксетина, венлафаксина и десвенлафаксина (дулоксетин может нести более высокий риск выраженных симптомов отмены, чем венлафаксин, и что сопоставимо с бупренорфином), поскольку именно эти препараты чаще всего вызывали непропорционально большое количество случаев синдрома отмены. Из трициклических антидепрессантов наибольшая выраженность симптомов отмены отмечена у кломипрамина. Этот препарат, а также имипрамин, циталопрам и вилазидон вызывают симптомы отмены умеренной выраженности, тогда как рейтинг остальных антидепрессантов в этом плане считается слабым.

Как влияет период полу-выведения антидепрессанта на выраженность симптомов отмены? 

Антидепрессанты с коротким периодом полу-выведения (время, необходимое для снижения концентрации в крови на 50%) связаны с большим количеством сообщений об абстинентном синдроме по сравнению с антидепрессантами с длительным периодом полу-выведения (Quilichini, J. B., et.al., 2022). Например, пароксетин и венлафаксин, ассоциируются с более частыми и тяжелыми реакциями отмены по сравнению с препаратами длительного действия, такими как флуоксетин (Henssler J,.2019). 

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Какие симптомы прекращения приема антидепрессантов из группы избирательных блокаторов обратного захвата серотонина?

После прекращения приема избирательных блокаторов обратного захвата серотонина имеют место:

•  сенсорные нарушения (парестезии, онемение, чувство покалывания, "шум в голове", некоторые нарушения зрения),
• нарушения равновесия ( легкое головокружение, вертиго, атаксия) ,
• неврологические расстройства ( сонливость, головная боль, тремор, потливость, анорексия), нарушения сна ( бессонница, ночные кошмары, яркие сновидения),
• желудочно-кишечные расстройства ( тошнота, рвота, диарея)
• аффективные расстройства ( тревога, ажитация, сниженное настроение, раздражительность, плаксивость).

Какая динамика аффективных симптомов отмены избирательных блокаторов обратного захвата серотонина у больных с биполярным аффективным расстройством? 

Эпизоды мании и гипомании могут появиться после прекращения приема трициклических антидепрессантов, избирательных блокаторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина ( миртазапин, венлафаксин). Особенно, часто маниакальные состояния отмечаются при отмене антидепрессантов у пациентов с униполярной депрессией или биполярным аффективным расстройством. Такие состояния были описаны после отмены флувоксамина и пароксетина, причем , маниакальные состояния в дальнейшем сменялись проявлениями агрессии. 

Кетамин

Насколько опасна отмена кетамина? 

Кетамин и, вероятно, его производные могут быть отнесены к группе высокого риска зависимости.

Риски рецидива аффективного расстройства

Насколько опасно снижение дозы пароксетина и имипрамина в плане возможного риска рецидива депрессии?

Мета-анализ исследований показал, что снижение дозы фенелзина, мапротилина, имипрамина, аминептина и пароксетина увеличило риск рецидива большого депрессивного расстройства на 62% по сравнению с группой пациентов продолживших лечение  (Papakostas GI,et.al., 2007). 

Этиология 

Какие группы пациентов особенно уязвимы в плане появления синдрома отмены после приема антидепрессантов? Алгоритм отмены антидепрессантов 

Особое внимание следует уделять мужчинам, подросткам и юношам, лицам, принимающим антидепрессанты одновременно с другими ("полипрагмазия" )психотропными препаратами, (особенно, нескольких антидепрессантов) а также тем, кто принимал эти лекарства более двух лет. Этот риск также выше у тех, кто принимал антидепрессанты в течение 8  недель или дольше, когда назначались более высокие дозы антидепрессантов и в случаях быстрого снижения дозы. Однако, около двух третей случаев синдрома отмены были зарегистрированы у женщин, средний возраст которых составлял около 40 лет. 

Какой механизм возникновения симптомов отмены антидепрессантов? 

Предложены различные объяснения механизма симптомов отмены, наблюдаемых при прекращении приема антидепрессантов. Ежедневное лечение  антидепрессантами активирует рецепторы, что, в свою очередь, может влиять на доступность нескольких трансмиттеров и привести ко многим последствиям (Horowitz MA,et.al., 2019). Когда лечение антидепрессантами резко прекращается,  равновесие гомеостаза нарушается,  организму требуется время для повторной калибровки, что приводит к периоду возможных симптомов отмены. 

Почему дозу антидепрессанта во вренмя его отмены следует снижать медленно и постепенно? 

Биологический механизм постепенного снижения дозы основан на обосновании того, что у биологических систем будет больше времени для адаптации к сокращению доступного лиганда, тем самым снижая интенсивность симптомов отмены (Fava GA,et.al., 2015).

Алгоритм отмены антидепрессантов 

Какую тактику психиатра можно считать оптимальной при появлении симптомов отмены антидепрессанта?

 Распространенной стратегией является постепенное снижение дозы антидепрессантов в течение недель для снижения риска возникновения симптомов отмены. Рекомендуется постепенное снижение дозы антидепрессанта каждые 1-2 недели в течение 4-х недельного периода, хотя некоторым людям могут потребоваться более длительные периоды отмены лечения, особенно, при использовании препаратов с более коротким периодом полу-выведения (таких как пароксетин и венлафаксин). 

Почему важно при отмене антидепрессанта иметь представление о минимально эффективной его дозе? 

Пациенты с высоким риском выраженных симптомов отмены сначала должна уменьшить дозу до минимально эффективной, затем вновь уменьшить ее вдвое, а затем «снижать более медленно, небольшими порциями, давая 2 недели на каждое снижение дозы, в зависимости от того, как можно разделить таблетку. [...] причем, как только будет достигнута минимальная эффективная доза, уменьшать дозу не более чем на 50% еженедельно» (Malhi G., et.al., 2021). 

Как можно помочь пациенту с проявлениями абстинентного синдрома?

Познавательно-поведенческая терапия помогает справится с симптомами отмены антидепрессантов , поскольку фокусируется на когнитивном содержании негативного мышления и на изучении репертуара навыков совладания, подходящих для устранения негативных мыслей и убеждений. 

Стоит ли использовать бензоджиазепины в процессе отмены антидепрессанта? 

 Симптомы отмены антидепрессантов, на мой взгляд, не можно лечить даже коротким курсом бензодиазепинов, которые действуют путем связывания и усиления действия рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (Ma A, et.al., 2019). Усиление ее действия на этот рецептор приводит к седативному, анксиолитическому, снотворному и миорелаксирующему эффекту, тем самым уменьшая симптомы отмены. Это обеспечивает более точное и постепенное снижение дозы, но усиливает риск появления зависимости (Wilson E., 2015).

Какую роль играет психотерапия при отмене антидепрессантов?

Мета-анализ показал, что у пациентов с большим депрессивным расстройством, получавших психотерапию во время лечения антидепрессантами или постепенного снижения дозы, наблюдается низкий уровень рецидивов по сравнению с теми, кто имел только фармакотерапию. Некоторые авторы полагают, что профилактическая психотерапия столь же эффективна, как и поддерживающая терапия антидепрессантами (Guidi J, Fava GA., 2021).

Насколько оправданно гиперболическое снижение дозы антидепрессанта?

Несмотря на то, что гиперболическое снижение дозы, предполагающее уменьшение относительного снижения дозы с течением времени, поддерживается экспертным мнением, но не имеет доказательств. Учитывая неоднородность симптомов отмены антидепрессантов в зависи мости от их класса и индивидуальные различия пациентов, следует считать правильным медленное снижение дозы в течение длительных периодов времени (около года).   

Какие режимы снижения дозы антидепрессанта наиболее предпочтительны при его отмене? 

Краткосрочные режимы снижения дозы приводят к уменьшению доли пациентов, успешно прекративших прием антидепрессантов, по сравнению с более длительным периодом снижения дозы (van Geffen EC, et.al., 2005). Гиперболическое снижение дозы с помощью "полос снижения" может снизить частоту возникновения синдрома отмены (Groot PC, van Os J., 2021). Некоторые клинические руководства рекомендуют короткие периоды снижения дозы или даже отсутствие снижения дозы вообще, в зависимости от конкретного антидепрессанта, но доказательная база для таких рекомендаций слабая. Оптимальным вариантом отмены антидепрессанта считается его медленная отмена. Иногда используется довольно быстрый 2-х недельный период снижения дозы с двумя шагами (Tint A, et.al., 2008).  По сравнению с резким прекращением, 1–3-недельные графики снижения дозы уменьшают вероятность появления симптомов отмены (Gallagher J, et.al., 2012). 

Как отменяют антидепрессанты в клинике "Психическое здоровье"?

Мы рекомендуем постепенно снижать дозы антидепрессантов в течение как минимум четырех недель В нашей клинике перед отменой антидепрессанта мы обычно ориентируемся не только на субъективное впечатление пациента и врача психиатра в отношении купирования всех симптомов депрессии, но также на объективные результаты исследований ( клинических , психологических , нейрофизиологических, биохимических, иммунологических и гормональных) .Перед отменой антидепрессанта мы всегда проводим фармакологические генетические исследования и определяем концентрацию препарата и его активного метаболита в крови пациента.  Аналогичные стратегии применяются при отмене других психотропных препаратов, включая антипсихотики, бензодиазепины и агонисты бензодиазепиновых рецепторов и стабилизаторы настроения.

Антипсихотики 

Почему сложно отменять антипсихотики? 

Отмена антипсихотика и даже переход на другой препарат, как известно,  представляет определенные трудности , даже для опытного психиатра, поскольку все  эти препараты могут вызывать синдром отмены и рецидив при отмене или изменение течения заболевания, даже при медленном снижении дозы. 

Эпидемиология 

Как часто прекращения приема антипсихотиков приводит к синдрому отмены? 

Примерно у 50% пациентов отмена нейролептиков вызывает синдром отмены. 

Клиника

Какие расстройства возникают при отмене антипсихотика? 

 Расстройства , возникающие после отмены антипсихотика  включают в себя : 

• обострение ( рецидив) психического расстройства (кратковременные, преходящие, обратимые симптомы, которые представляют собой быстрое возвращение первичных симптомов, как правило, с большей интенсивностью, чем до лечения)
• новые симптомы отмены (обычно являются кратковременными, преходящими, обратимыми)
• симптомы отскока ( "рикошета" )
• стойкие пост-абстинентные расстройства. 

В чем заключаются особенности проявлений абстинентного синдрома после отмены антипсихотиков? 

Новые симптомы обычно одинаковы, общие для всех психотропных препаратов во время отмены (например, тошнота, головные боли, нарушения сна), но также специфичны и уникальны для того или иного класса психотропных препаратов  (например, специфический серотонин- сопутствующие симптомы: гриппоподобные симптомы, диарея, спутанность сознания)

Что из себя представляют стойкие пост-абстинентные расстройства? 

 Стойкие пост-абстинентные расстройства представляют собой набор длительных, тяжелых, потенциально необратимых симптомов , которые означают возврат к  первичному расстройству с большей интенсивностью и / или новым симптомам отмены и / или новым симптомам или расстройствам, которых не было до лечения. Они сохраняются более 6 недель. Отказ от нейролептиков  может вызвать психопатологические  симптомы, часто смешанные с симптомами рецидива. Симптомы рецидива следует отличать от симптомов отмены . Признаками отличий может быть постепенное появление первоначальных симптомов рецидива и возвращение болезни, в то время как отмена препарата обычно вызывает острый, резкий возврат позитивной симптоматики

Литература

Arnold LE, Lindsay RL, Conners CK, Wigal SB, Levine AJ, Johnson DE, et al. A double-blind, placebo-controlled withdrawal trial of dexmethylphenidate hydrochloride in children with attention deficit hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2004;14:542–54. 

Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J. Effects of lithium treatment and its discontinuation on suicidal behavior in bipolar manic-depressive disorders. J Clin Psychiatry. 1999;60:77–84

Borges S, Chen YF, Laughren TP, Temple R, Patel HD, David PA, et al. Review of maintenance trials for major depressive disorder: a 25-year perspective from the US Food and Drug Administration. J Clin Psychiatry. 2014;75:205–14. 

Bauer M, Severus E, Köhler S, et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders. Part 2: maintenance treatment of major depressive disorder-update 2015. World J Biol Psychiatry 2015; 16: 76–95

Cosci F, Chouinard G. Acute and persistent withdrawal syndromes following discontinuation of psychotropic medications. Psychother Psychosom. 2020;89:283–306.

Cosci, F., Chouinard, V. A., & Chouinard, G. (2024). Selective serotonin reuptake inhibitor and serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor withdrawal changes DSM presentation of mental disorders: results from the diagnostic clinical interview for drug withdrawal. Psychotherapy and Psychosomatics, 93(5), 340-345.

Davies J, Read J. A systematic review into the incidence, severity and duration of antidepressant withdrawal effects: are guidelines evidence-based? Addict Behav. 2019;97:111–121

Eveleigh R, Speckens A, van Weel C, et al. Patients’ attitudes to discontinuing not-indicated long-term antidepressant use: barriers and facilitators. Ther Adv Psychopharmacol 2019; 9: 2045125319872344.

Fava GA, Gatti A, Belaise C, et al. Withdrawal symptoms after selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation: a systematic review. Psychother Psychosom 2015; 84: 72–81

Fava GA. May antidepressant drugs worsen the conditions they are supposed to treat? The clinical foundations of the oppositional model of tolerance. Ther Adv Psychopharmacol. 2020;10:2045125320970325.

Gallagher JC, Strzinek RA, Cheng RF, Ausmanas MK, Astl D, Seljan P. The effect of dose titration and dose tapering on the tolerability of desvenlafaxine in women with vasomotor symptoms associated with menopause. J Womens Health. 2012;21:188–98

Gastaldon Ch., et.al. Withdrawal Syndrome Following Discontinuation of 28 Antidepressants: Pharmacovigilance Analysis of 31,688 Reports from the WHO Spontaneous Reporting Database. Drug Saf. 2022; 45(12): 1539–1549.

Geddes JR, Carney SM, Davies C, Furukawa TA, Kupfer DJ, Frank E et al (2003) Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. Lancet 361:653–661.

Groot PC, van Os J. Successful use of tapering strips for hyperbolic reduction of antidepressant dose: a cohort study. Ther Adv Psychopharmacol 2021; 11: 20451253211039327

Guidi J, Fava GA. Sequential combination of pharmacotherapy and psychotherapy in major depressive disorder. JAMA Psychiatry. 2021;78:261. 

Gutwinski S, Fierley L, Schreiter S, Bermpohl F, Heinz A, Henssler J. Lithium withdrawal symptoms—a systematic review. Psychiatr Prax. 2021;48:341–50

Haddad, P. M. (2001). Antidepressant discontinuation syndromes: clinical relevance, prevention and management. Drug Safety, 24(3), 183-197.

Hallstrom, C., & Lader, M. (1981). Benzodiazepine withdrawal phenomena. International Pharmacopsychiatry, 16(4), 235-244.

Harvey BH, Slabbert FN: New insights on the antidepressant discontinuation syndrome. Hum. Psychopharmacol. 2014;29(6):503–516. 

Hengartner, M. P., Davies, J., & Read, J. (2019). How long does antidepressant withdrawal typically last?. American Journal of Psychiatry, 176(6), 487-487.

Hengartner MP, Davies J, Read J (2019) Antidepressant withdrawal - the tide is finally turning. Epidemiol Psychiatr Sci 29:e52

Henssler J, Heinz A, Brandt L, et al. : Antidepressant withdrawal and rebound phenomena. Dtsch. Arztebl. Int. 2019;116(20):355–361.

Henssler J, Schmidt Y, Schmidt U, Schwarzer G, Bschor T, Baethge C (2024) Incidence of antidepressant discontinuation symptoms: a systematic review and meta-analysis. Lancet Psychiatry 11:526–535

Kato M, Hori H, Inoue T, Iga J, Iwata M, Inagaki T, et al. Discontinuation of antidepressants after remission with antidepressant medication in major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry. 2021;26:118–33

Kishi T, Matsuda Y, Sakuma K, Okuya M, Mishima K, Iwata N. Recurrence rates in stable bipolar disorder patients after drug discontinuation v. drug maintenance: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med. 2021;51:2721–9

Kramer JC, Klein DF, Fink M (1961) Withdrawal symptoms following Dicontinuation of Imipramine therapy. Am J Psychiatry 118:549–550. 

Malhi GS, Bell E, Bassett D, et al. The 2020 Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Aust N Z J Psychiatry 2021; 55: 7–117

Mercadante S, Arcuri E, Santoni A. Opioid-induced tolerance and hyperalgesia. CNS Drugs. 2019;33:943–55

Murru A, Colom F, Nivoli A, Pacchiarotti I, Valenti M, Vieta E. When should mood stabilizers be withdrawn due to lack of efficacy? Some methodological considerations. Eur Psychiatry. 2011;26:183–6.

Papakostas GI, Perlis RH, Seifert C, Fava M. Antidepressant dose reduction and the risk of relapse in major depressive disorder. Psychother Psychosom. 2007;76:266–70.

Quaglio, G., Pattaro, C., Gerra, G., Mathewson, S., Verbanck, P., Des Jarlais, D. C., & Lugoboni, F. (2012). High dose benzodiazepine dependence: description of 29 patients treated with flumazenil infusion and stabilised with clonazepam. Psychiatry research, 198(3), 457-462.

Quilichini, J. B., Revet, A., Garcia, P., Bouquié, R., Hamard, J., Yrondi, A., & Montastruc, F. (2022). Comparative effects of 15 antidepressants on the risk of withdrawal syndrome: a real-world study using the WHO pharmacovigilance database. Journal of Affective Disorders, 297, 189-193.

Qureshi MM, Young AH. Hamlet’s augury: how to manage discontinuation of mood stabilizers in bipolar disorder. Ther Adv Psychopharmacol. 2021;11:2045

Ritvo A., et.al. Long-term consequences of benzodiazepine-induced neurological dysfunction: A survey. PLoS One. 2023; 18(6): e0285584.

Rosenbaum JF, et al. Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a randomized clinical trial. Biol Psychiatry. 1998;44(2):77–87. 

Samalin L, Belzeaux R. Why does non-adherence to treatment remain a leading cause of relapse in patients with bipolar disorder? Eur Neuropsychopharmacol. 2023;73:16–8.

Search Glossary. Accessed November 6, 2025.

Sørensen A., Jørgensen K., Munkholm K. Clinical practice guideline recommendations on tapering and discontinuing antidepressants for depression: a systematic review. Ther Adv Psychopharmacol. 2022; 12: 20451253211067656. 

van Geffen EC, Hugtenburg JG, Heerdink ER, et al. Discontinuation symptoms in users of selective serotonin reuptake inhibitors in clinical practice: tapering versus abrupt discontinuation. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 303–307.

Soyka M. Treatment of benzodiazepine dependence. N Engl J Med. 2017;376:1147–57.

Tint A, Haddad PM, Anderson IM. The effect of rate of antidepressant tapering on the incidence of discontinuation symptoms: a randomised study. J Psychopharmacol. 2008;22:330–2

Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond DJ, Frey BN, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2018;20:97–170

Volkmann, Constantin, et al. "Do withdrawal symptoms predict depression relapse after antidepressant cessation?." European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 276.2 (2026): 749-760.

Davies J, Read J. A systematic review into the incidence, severity and duration of antidepressant withdrawal effects: are guidelines evidence-based? Addictive Behaviors 2019;97:111-21.

Disalver S., et.al. Antidepressant withdrawal syndromes evidences supporting the cholinergix jverdrive hypothesis, J. Clin Psychopharm. 1984. 3. 157-164

Fava GA, Gatti A, Belaise C, Guidi J, Offidani E. Withdrawal symptoms after selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation: a systematic review. Psychotherapy and Psychosomatics 2015;84:72-81

Haddad PM, Anderson IM. Recognising and managing antidepressant discontinuation symptoms. Advances in Psychiatric Treatment 2007;13:447-57

Horowitz MA, Taylor D. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry 2019;6:538-46

Le Gassicke J., et.al. The clinical state, sllep amd amine m,etabolism of a tranylcypromine (Parnate) addict. Br. J. Psychiatry, 1965.3. 357-364.

Ma A, Thompson W, Polemiti E, Hussain S, Magwood O, Welch V, et al. Deprescribing of chronic benzodiazepine receptor agonists for insomnia in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 7. Art. No: CD013371.

Mann and MacPherson. Clinical experience with imipramine (G22355) in the treatment of depression. Can. Psychiatr Assoc J.1959. 4. 38-47.

Schartzberg A., et.al. Serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome a hypothetical definition. J. Clin. Psychiatry. 1997. 58 (Suppl.7), 5-10

Wilson E, Lader M. A review of the management of antidepressant discontinuation symptoms. Therapeutic Advances in Psychopharmacology 2015;5(6):357-68.

Valuck RJ, Orton HD, Libby AM. Antidepressant discontinuation and risk of suicide attempt: a retrospective, nested case-control study. Journal of Clinical Psychiatry 2009;70(8):1069-77.