Механизмы, которые предотвращают или ограничивают проникновение лекарств и токсинов в мозг взрослого человека, достаточно хорошо известны. Для водорастворимых молекул межклеточный перенос в значительной степени предотвращается плотными контактами, для жирорастворимых соединений трансцеллюлярный перенос многих соединений ограничивается механизмами транспортера оттока. Члены семейства транспортеров АТФ-связывающей кассеты (ABC), которые, как известно, расположены в различных интерфейсах мозгового барьера являются основными участниками этой защиты. Это является основной причиной того, почему оказалось так сложно разработать новые психотропные препараты для лечения нейропсихиатрических расстройств. Было подсчитано, что 98% лекарств, разработанных фармацевтическими компаниями для психических и неврологических расстройств , не попадают в мозг в терапевтически полезных количествах (Pardridge, 2002). В случае центральной нервной системы (ЦНС) вредные последствия приема психотропных препаратов могут проявляться гораздо позже в развитии ребенка, что затрудняет их отслеживание.
Ключевой биологической проблемой, которая имеет отношение к пониманию потенциальных вредных эффектов лекарств, назначаемых беременным женщинам или новорожденным, является стадия развития мозга, когда появляются транспортеры оттока и когда они становятся функционально эффективными. Не обязательно, что когда транспортер присутствует, он будет демонстрировать один и тот же уровень активности на протяжении всего развития; это может увеличиваться или уменьшаться в разное время. Результаты ряда исследований показали, что существуют четкие возрастные различия в поступлении трех препаратов (парацетамол, дигоксин, циметидин) в головной мозг и спинномозговую жидкость. Кроме того, при хроническом воздействии поступление лекарства снижалось только после определенного этапа созревания мозга. Некоторые из этих различий, по-видимому, объясняются изменениями уровней экспрессии отдельных транспортеров ABC.
Опубликовано очень мало исследований проницаемости лекарственных средств для развивающегося мозга при их введении беременным крысам или мышам. Из них флуоксетин и венлафаксин, вводимые с питьевой водой в промежутке между E0 и E10, не обнаруживались в мозге эмбрионов. Все остальные препараты (дигоксин, саквинавир, паклитаксел, циметидин, апипаксабан, митоксаурон, талинолол, карбамазепин, генистен, генистен, даидзеин и куместрол), которые вводили внутривенно или перорально между Е15 и Е21, были обнаружены в головном мозге плода. Тем не менее, ни кровь плода, ни спинномозговая жидкость не брались, а уровень препарата в головном мозге (обычно помеченного радиоактивным изотопом) был связан с материнской кровью или другими тканями плода. Это затрудняет оценку вклада различных барьерных взаимодействий (плацентарного, гематоэнцефалического барьеров), которые могут способствовать ограничению проникновения лекарств в развивающийся мозг.
Добавить комментарий