Для пациента
К основным синдромам шизофрении психиатры традиционно относят: "позитивные симптомы" ( бред, галлюцинации, дезорганизацию мышления и поведения) , "негативные симптомы" ( апатия, притупление эмоциональных реакций, слабость воли и др.) и "нейрокогнитивный дефицит", проявляющийся определенными нарушениями памяти, внимания и мышления.
Эволюционно префронтальная кора является последней развивающейся областью мозга. Дорсолатеральная префронтальная кора играет решающую роль в когнитивных нарушениях (мышления, памяти и внимания) и так называемых "негативных симптомах шизофрении" Префронтальная кора управляет "исполнительными функциями", позволяющими человеку вести себя адекватно той ситуации, в которой он находится и, которые включают в себя все когнитивные процессы рационального мышления, внимания, поведения, обусловливая когнитивную гибкость и торможение импульсивного поведения. Исследования показали, что когнитивные, социальные и эмоциональные нарушения , связанны с изменением структуры и функции левой дорсолатеральнойпрефронтальной коры . Нейрокогнитивный дефицит при шизофрении может быть также обусловлен дисфункцией созревания связей между префронтальной корой и другими областями мозга.
Для врача
Исследования показали, что созревание связности происходит в два периода: первый — во время пренатальной и перинатальной фаз, а второй — во время глобального созревания цепи для создания функциональных сетей, которое длится до раннего взросления. В связи с этим была отмечена дисфункция дофаминергической ( Meyer-Lindenberg et al., 2002 ; Slifstein et al., 2015 ), ГАМКергической ( Lewis et al., 1999 ; Tanaka, 2008 ) и глутаматергической ( Li et al., 2019) систем нейротрансмиссии были в префронтальной коре головного мозга при шизофрении. Измененная экспрессия генов, связанных с иммунной системой ( Arion et al., 2007 ) и воспалительной реакцией ( Fillman et al., 2013 ), была описана в лвой дорсолатеральной префронтальной области (DLPFC) при шизофрении.
Генетическая предрасположенность вместе с перинатальными травмами, такими как материнская инфекция, может привести к накоплению ошибок в развитии нервной системы. Дисфункция иммунной системы является одной из гипотез, лежащих в основе шизофрении, которая предполагает, что материнское заражение во время гестационного периода может увеличить риск шизофрении у потомства, подвергшегося вирусным или бактериальным инфекциям во внутриутробной жизни (Brown et al., 2004). В связи с этим высокие уровни IL-8 во время беременности связаны с уменьшением объема мозга и увеличением объема желудочков у больных шизофренией. Цитокины, такие как интерферон-Ƴ, могут модулировать и ингибировать дифференцировку олигодендроцитов и изменять процессы миелинизации . Таким образом, воспалительные процессы могут изменить миелинизацию и привести к дисфункции нейронных связей. Участие иммунной дисфункции и воспаления при шизофрении подтверждается новыми данными, свидетельствующими об аберрантных иммунных механизмах.
Полногеномное ассоциативное исследование показало, что локус главного комплекса гистосовместимости (MHC) и Toll-подобные рецепторы (TLR) - оба участвующие во врожденном иммунитете, являются генетическим риском для шизофрении. Действительно, посмертные исследования субъектов с SZ показали измененную экспрессию элементов передачи сигналов TLR4. Более того, MHC выполняет несколько функций в центральной нервной системе во время развития, включая рост нейритов и пластичность нейронов. MHC II играет роль в презентации антигена во время адаптивного ответа. В этом контексте исследования продемонстрировали измененные иммунные компоненты у субъектов с СЗ, такие как уменьшение количества дендритных клеток, участвующих в презентации антигена, увеличение соотношения лимфоцитов/нейтрофилов - важного маркера воспалительного повреждения и увеличение моноцитов ( Jackson and Miller, 2020 ), что связано с увеличением провоспалительных цитокинов в крови. Изменение передачи сигналов во время иммунного ответа может привести к высвобождению провоспалительных молекул. Исследования посмертных DLPFC обнаружили высокие уровни микро РНК провоспалительных цитокинов в этой области, включая IL1β, IL6, IL8 и IL-1 у субъектов с шизофренией.
Недавние исследования показали существование двух суббиотипов шизофрении, основанных на уровнях провоспалительных молекул в образце периферической крови, которые могут отражать состояние центральной нервной системы. Больные шизофренией с высоким уровнем провоспалительных цитокинов испытывают трудности с речью и имеют уменьшенный объем коры. Определенные молекулы изменяют церебральные барьеры и проводят к проникновению вредных веществ в паренхиму головного мозга, тем самым изменяя гомеостатический баланс в мозге и способствуя глобальному нарушению регуляции нейрональных сетей при шизофрении. Все эти данные подтверждают, что активация иммунного ответа осуществляется сложной сетью молекулярных взаимодействий, и дисфункция этой сложной сети может быть ответственна за воспалительные процессы в DLPFC при шизофрении.
В 1989 году был исследован Протеомный профиль белков в DLPFC больных шизофренией, при этом 43 белка были обнаружены значительно измененными при этом психическом расстройстве. Анализ этой панели показал обогащение биологических процессов, вовлеченных в транспорт, опосредованный везикулами с помощью MHC класса II, внутриклеточного транспорта и метаболизма селена. Обогащенными выявленными путями были презентация антигена MHC класса II, транспорт, опосредованный везикулами, ретроградный транспорт ER Гольджи, подавление CD8, опосредованное Nef, и иммунная система. Было обнаружено, что все эти обогащенные категории подвергаются негативному регулированию. Кроме того, сетевой анализ показал перекрестные помехи между белками, участвующими в презентации антигена MHC класса II, мембранном транспорте, ретроградном транспорте от Гольджи к ER, Nef-опосредованном подавлении CD8 и иммунной системе с только одним модулем, построенным из 13 белков. RAB7A показал восемь взаимодействий с белками всех этих путей. Эти результаты свидетельствуют об измененной молекулярной сети, участвующей в иммунном ответе в DLPFC при шизофрении, с центральной ролью RAB7A. RAB7A представляет собой Rab GTPase, которая участвует в регуляции деградационной передачи сигналов аутофагосом ( Gutierrez et al., 2004 ). Во время инфекции микроорганизм интернализуется в аутофагосому, которая сливается с лизосомами для деградации своего содержимого ( Harrison et al., 2003 ). Изменение экспрессии RAB7A в префронтальной коре может привести к нарушению процесса деградации, тем самым способствуя нарушению регуляции врожденного и адаптивного ответа при шизофрении.
Добавить комментарий