Анатомически вегетативная нервная система имеет прямую линию связи с иммунными клетками, более того, иммунные клетки обладают рецепторами вегетативных нейротрансмиттеров. Кроме того , нейротрансмиттеры, такие как катехоламины (дофамин , норадреналин и адреналин) и ацетилхолин обладают мощными иммуномодулирующими свойствами. Теперь известно, что иммунные клетки, особенно Т-лимфоциты, экспрессируют клеточный механизм как для синтеза, так и для деградации нейротрансмиттеров, что предполагает способность этих клеток передавать как аутокринные, так и паракринные сигналы независимо от нервной системы. Многие сердечно-сосудистые заболевания характеризуются несбалансированным вегетативным тонусом, а также измененной функцией Т-лимфоцитов, но существует мало литературы, в которой обсуждается непосредственная роль нейротрансмиттеров в формировании микроокружения воспаления в стенке сосудов во время прогрессирования сердечно - сосудистых нарушений. или терапевтического лечения последних.
функциональная роль Т-лимфоцитов в организации адаптивного иммунного ответа делает их идеальным типом клеток в качестве проводника для генерации и приема сигналов. В качестве функциональной клетки, предназначенной для координации разрушения и выведения антигенов, неспособных к толерантности, разнообразие Т-лимфоцитов наиболее важно определяется их антигенной специфичностью (или идиотипом), что определяется во время развития тимуса их Т-лимфоцитарным рецептором (TCR). Т-лимфоциты способны реагировать на предварительно обработанные антигены только при их дискретной презентации антигенпрезентирующими клетками (АPC); макрофаги, дендритные клетки или В-лимфоциты. Эти процессированные антигены загружаются в главный комплекс гистосовместимости (MHC) на этих APC, которые вместе служат лигандом для TCR. Это результирующее взаимодействие является 1st сигналом с последующим 2nd сигнал между Т-лимфоцитом и APC необходим для активации Т-лимфоцитов и координации иммунной системы для нацеливания на соответствующий антиген. Маловероятно, что эти TCR действительно соответствуют своему эпитопу; примерно 1 на 10–100 миллионов, в зависимости от подтипа Т-лимфоцитов. Такая низкая вероятность требует, чтобы Т-лимфоциты были способны быстро пролиферировать при правильном представлении антигена, а также необходимости их сохранения даже после удаления антигена.
Рецепторы дофамина
Дофаминовые рецепторы (DR) всех подтипов (D1-D5) описаны почти на всех подтипах Т-лимфоцитов. Уровни экспрессии каждого типа рецепторов динамичны и зависят от контекста, что создает сложное взаимодействие между экспрессией и функцией рецептора. Следовательно, проще сгруппировать эти DR по их внутриклеточным эффектам. Теоретически, опосредованное семейством D1 увеличение cАМP должно приводить к изменениям во внутриклеточном сигнальном каскаде, таким как ингибирование активации ERK, JNK и NF-κB; причем, все это будет ингибировать активацию, пролиферацию и продукцию цитокинов Т-лимфоцитоами. Напротив, D2-подобный семейный агонизм, который снижает активность аденилатциклазы, может привести к повышенной активации Т-лимфоцитов. Однако эти глобальные предположения не всегда оказываются верными. Чтобы глубже понять этот механизм контроля, мы должны более внимательно рассмотреть рецепторы внутри каждой группы DR.
Адренергические рецепторы
Катехоламины могут взаимодействовать со зрелыми Т-лимфоцитами наиболее легко в трех местах: внутрисосудистое пространство, вторичные лимфоидные органы (например, селезенка) и центральная нервная система. В плазме присутствуют все три катехоламина, причем норадреналин (NE) содержится примерно в 20% от количества адреналина и дофамина. Во внутрисосудистом пространстве Т-лимфоциты составляют примерно 70% мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС). В селезенке симпатическая иннервация носит региональный и специфичный характер. Иннервация находится в белой пульпе, окружающей центральные артерии, в виде периартериальных лимфоидных оболочек (PALS), которые в основном состоят из Т-лимфоцитов. Катехоламины также могут взаимодействовать с Т-лимфоцитами в центральной нервной системе , поскольку воспаление снижает прочность гематоэнцефалического барьера, позволяя Т-лимфоцитам проникать и, возможно, напрямую взаимодействовать с катехоламинами.
Краткое знакомство с литературой по экспрессии адренергических рецепторов (AR ) на Т-лимфоцитах сразу кажется противоречивым. Ряд исследований показал, что Т-лимфоциты экспрессируют исключительно β2-AR. Однако это противоречит и другим работам, в которых сообщается об экспрессии β1-AR, α 1-AR и α2-AR на Т-лимфоцитах. Ранние исследования с использованием агонистов не выявили изменений в пролиферации Т-лимфоцитов, что послужило доказательством отсутствия α- АR на Т-лимфоцитах. Кроме того, сообщалось об отсутствии микроRNA α1-AR в РВМС , тогда как более поздние исследования показали, что микро RNA α1-AR присутствует в РВМС посредством гибридизации in-situ.
Обзоры подчеркивают общие тематические иммунные изменения, опосредованные α1-AR на иммунных клетках, особенно РВМС. Таким образом, in vitro агонизм α1-AR вызывает повышенную активацию Т-лимфоцитов, о чем свидетельствует повышенная продукция цитокинов и внутриклеточный окислительно-восстановительный потенциал, который можно модулировать с помощью антагонизма α1-AR. С другой стороны, агонизм α2-AR приводит к ингибированию Т-лимфоцитов по некоторому пути, частично опосредованному каноническими изменениями в PLC и PKC.
Экспрессия β-AR первоначально была отмечена в Т-лимфоцитах косвенно. Применение катехоламинов приводило к увеличению сАМP, ориентировочно экспрессии β-AR до того, как были фактически обнаружены какие-либо физические рецепторы.
Что касается β1-AR, имеется мало свидетельств его экспрессии, но существуют сообщения о функциональной роли этого рецептор в эффекторных Т-лимфоцитах. Исследования показало, что NE подавляет выработку IFN-γ и TNF-α в интраэпителиальных CD3+ Т-лимфоцитах кишечника мышей посредством β-AR, причем, было показано, генерирует меньше сАМР, чем другие подтипы β-AR[3]. Это может быть связано с тем, что агонизм β-AR [ 3-AR была обнаружена в ConA-стимулированных пан Т-лимфоцитах, но без каких-либо функциональных изменений при β3] влияет микро RNA по сравнению с CD25-T-лимфоцитами, которые были изолированы от здоровых пациентов, перенесших острый физический стресс. Другие отчеты были посвящены экспрессии β-АR, о чем свидетельствует избирательная фармакологическая активация и блокада .
Ацетилхолиновые рецепторы
Первоначально было обнаружено, что Т-лимфоциты могут связывать Ach посредством исследований связывания MR и nAchR с радиоактивной меткой. Обзоры описывают историю развития обоих Ach-рецепторов в Т-лимфоцитах и тимоцитах. Все пять подтипов MR были обнаружены на пан-Т-лимфоцитах человека с различной плотностью. Наиболее выраженным является подтип M3, за которым следуют подтипы M4 и M5, с различной экспрессией рецепторов M1 и M2 у разных людей. Высокая экспрессия рецептора M3 (M3R) на Т-лимфоцитах не обязательно подтверждает гипотезу о том, что он имеет решающее значение для функции Т-лимфоцитов. Селективный агонизм M3R в Т-лимфобластах лейкоза человека вызывал транзиторное повышение внутриклеточного Ca2+ с последующим повышением внеклеточного Ca2+ и колебаний его уровня. Этот M3R-индуцированный ток Ca2+ сопровождается Ca2+ притом через активируемые высвобождением кальция Ca2+ (CRAC) каналы, что приводит в конечном итоге к усилению действия c-fos и экспрессии гена IL-2. Это было продемонстрировано блокадой CRAC, устраняющей повышенную экспрессию IL-2, наблюдаемую при мускариновом агонизме парасимпатомиметическим оксотремортином. M3R также имеет решающее значение для обеспечения оптимальной поляризации и соответствующей продукции цитокинов CD4+ Т-лимфоцитами при воздействии антигенного воздействия, которое, как ожидается, вызовет Th1 или Th2 ответ.
В последние годы α7-nAchR представляет большой интерес для иммунологов. Было показано, что в Т-лимфоцитах стимуляция α7-nAchR никотином снижает показатели пролиферации CD4+ Т-лимфоцитов при воздействии миелинового олигодендроцитарного гликопротеина (MOG), обычно используемого антигена при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (EAE). В целом, присутствие как mAchR, так и nAchR на Т-лимфоцитах предполагает важную физиологическую функцию, но многочисленные подтипы этих рецепторов делают выяснение функциональной роли Ach в Т-лимфоцитах поразительно трудным.
Синтез нейротрансмиттеров в лимфоцитах
Несмотря на одноименную связь с нейронами, давно известно, что многие типы клеток, включая иммунные клетки, синтезируют нейромедиаторы и реагируют на них. В 1985 году Блэлок с соавт. представил ряд молекулярных механизмов, с помощью которых нейроэндокринная и иммунная системы интегрируются, образуя функциональную единицу. С тех пор было высказано предположение, что нейроны и иммунные клетки могут иметь схожее эволюционное происхождение.
Все три катехоламина были обнаружены в покоящихся недифференцированных Т-лимфоцитах, а также в различных активированных линиях и PNMT в спленоцитах и тимоцитах . Можно предположить, что Т-лимфоциты могут продуцировать катехоламины паракринным и аутокринным способом, ингибируя рост и пролиферацию, мало чем отличаясь от сообщений о макрофагах . Исследования показали катехоламинергическое ингибирование функции пан-Т-лимфоцитов за счет экспрессии противовоспалительных цитокинов, а также изменений в среде апоптотического фактора, что ускоряет гибель клеток .
Ach представляет собой нейротрансмиттер, от которого в значительной степени зависит передача периферических нервных сигналов. Это основной нейромедиатор в нервно-мышечном соединении, вегетативном преганглионном синапсе и парасимпатическом постганглионном синапсе. Во вторичных лимфоидных органах признаков парасимпатической иннервации нет. Однако в селезенке содержится значительное количество АСh (о чем свидетельствует тот факт, что селезенка является первым местом его экстракции. С тех пор это было подтверждено наличием Ach во многих линиях лейкозных клеток Т-лимфоцитов человека , исследователи обнаружили, что 60% общего количества АCh в крови локализовано в РВМС, в то время как в полиморфно-ядерных лейкоцитах АCh не обнаружен, как , впрочем, и в эритроцитах.
Трансляционные исследования указывают на общий патогенез неврологические и психических расстройств, таких , например, как протеинопатии головного мозга и нейродегенеративные заболевани: болезнь Альцгеймера (AD), шизоаффективное расстройство, расстройства аутистического спектра и расстройства настроения. Многосистемное перекрытие, от генетических до молекулярных, клеточных, синаптических и крупномасштабных нейронных сетей, в сочетании с сопутствующими заболеваниями, а также структурными и функциональными изменениями мозга, привело к выводу об общих нейробиологических фенотипически, казалось-бы, расходящихся неврологических и психических расстройств.
Представляется важным выявление молекулярных факторов, которые повышают уязвимость к сложным нейропсихиатрическим расстройствам и ответственны за неадаптивные биологические реакции и/или неэффективные компенсаторные механизмы в дебете заболевания.
β-секретаза, мембраносвязанная аспарагиновая протеаза, называемая ферментом, расщепляющим белок-предшественник амилоидного белка β-участка (APP) (BACE), широко известна благодаря изоформе 1 (BACE1) и ее роли в патогенезе AD, шизоаффективного расстройства, комплекса синдрома AD-Дауна (DS). Трансляционные и крупномасштабные генетические исследования показывают, что как BACE1, так и BACE2, а также связанные с ними нижестоящие пути участвуют в широком наборе нервно-психических заболеваний с клинически различными фенотипами, таких как возрастные когнитивные заболевания, включая AD. Молекулярные пути BACE1 экспрессируются при различных патологическим состояниях, включая нейроразвитие и нейродегенерацию, а также детство, взрослую жизнь и старение. BACE1 (и изоформа 2) является важнейшим ферментом, необходимым не только для переработки APP в амилоид-β (Aβ), но и для других потенциальных субстратов, которые участвуют в функциях нейронов/глии и синаптическом гомеостазе и расстройства аутистического спектра.
Добавить комментарий