Широкий спектр гормональных нарушений зафиксирован во время потребления атипичных антипсихотиков. Изменения касаются здесь разных гормонов . Это - гормоны, связанные с метаболизмом глюкозы, орексигенные и анорексигенные молекулы, а также гормоны, секретируемые гипоталамусом или гипофизом. У пациентов, принимающих атипичные антипсихотики изменяется фенотип лейкоцитов и их количество. Макрофаги (MQ), дендритные клетки (DC), Т- и В-лимфоциты, нейтрофилы и другие лейкоциты изменяют свою функцию, а также выработку и высвобождение цитокинов, апоптоз, фагоцитоз и дифференцировку Th1-Th2 . Кроме того, исследования показывают, что атипичные антипсихотики способны изменять периферические уровни молекул провоспалительных, противовоспалительных факторов и факторов роста, таких как С-реактивный белок, интерлейкин (IL)-1β, IL-6, IL-12, IL- 10, фактор некроза опухоли (TNF)-α, интерферон (IFN)-γ и другие молекулы, влияющие на системное состояние организма.
Изменения гормонального и воспалительного уровня у пациентов, получающих атипичные антипсихотики, влияют на микробиоту кишечника. Важно отметить, что появляется все больше данных о том, что кишечный микробиом вовлечен в ответ на лечение. Более того, кишечные микроорганизмы могут необходимы для возникновения побочных эффектов, например, таких как увеличение веса.
Очевидной проблемой, связанной с лечением атипичными антипсихотиками, является более высокий риск развития гиперфагии, гипергликемии, дислипидемии, увеличения веса, появление сахарного диабета и резистентности к инсулину, что в дальнейшем приводит к развитию метаболических и сердечных осложнений с последующим сокращением продолжительности жизни, плохим соблюдением режима лечения пациентами и внезапной смертью
Клозапин
Клозапин может взаимодействовать с другими лекарственными средствами, поскольку он метаболизируется системой печеночного цитохрома P450 (CYP). Клозапин трансформируется в норклозапин с помощью CYP3A4 и 1A2, а N-оксид клозапина с помощью CYP3A4. Тем не менее, CYP2C19 также является значимым при терапевтической концентрации клозапина (24%), тогда как влияние CYP2C9 (12%) и 2D6 (6%) более умеренное. Может потребоваться мониторинг уровня клозапина в крови при применении ингибиторов (таких как противогрибковые средства, пероральные контрацептивы, флувоксамин, ципрофлоксацин, кофеин и дисульфирам) или индукторов (таких как рифампицин, омепразол, фенитоин, фенобарбитал и табачный дым) CYP1A2 и используются как ингибиторы (такие как циметидин, эритромицин и кларитромицин), так и индукторы (такие как карбамазепин и рифампицин) CYP13A4. Важно отметить, что курение табака может влиять на метаболизм клозапина посредством индукции CYP1A2.
Эндокринные изменения, вызванные введением клозапина на наблюдались при дозах 1–10 мг/кг , 7,5 мг /кг , 10 мг/кг , и 2–20 мг/кг. Кроме того, клозапин значительно повышал уровень лептина из-за его сродства к рецепторам М3, что связано со снижением высвобождения инсулина β-клетками, регулируемый гомеостаз глюкозы и массу тела. Действительно, исследования показали, что только оланзапин и клозапин обладают существенным сродством к рецепторам М3. В этом смысле общее повышение уровня лептина и его связь с индексом массы тела позволяют предположить, что лептин действует как сигнал отрицательной обратной связи в случае увеличения жира.
Сообщалось о потенциальном нарушении метаболизма клозапина через гипоталамический сигнальный путь инсулина in vitro. Используя линии нейрональных клеток mHypoE-46 и rHypoE-19, клозапин нарушал инсулин-индуцированное фосфорилирование АКТ. Хотя известно, что клозапин ингибирует передачу сигналов 5-HT2AR посредством механизмов, зависящих от G-белка, он отличается от классических антагонистов GPCR тем, что также индуцирует 5- HT2AR интернализацию и активирует передачу сигналов AKT через 5-HT2A R-опосредованное событие. Вазоактивный кишечный пептид парасимпатического происхождения может способствовать развитию слюнореи, вызванной клозапином (мускариновым М1-рецептором) - побочным эффектом, создаваемым его синергическим взаимодействием с антипсихотическими препаратами у некоторых пациентов с шизофренией . Терапевтические дозы клозапина могут вызывать репродуктивную дисфункцию посредством механизмов, включающих дисфункцию митохондрий яичников и окислительный стресс - эффект, объясняемый нарушением дыхательной цепи митохондрий.
Взаимодействие между клозапином и его фармакологической мишенью в лейкоцитах вызывает воспалительные изменения в клеточных линиях, первичных культурах, животных моделях и людях. Основным изменением иммунной системы, связанных с клозапином, является агранулоцитоз (нейтрофилы менее 500 клеток/мм3) - наиболее тяжелая форма лейкопении, поражающая примерно 4% принимающих этот препарат пациентов., а другие - нейтропения (количество нейтрофилов <1500 клеток/мм3). Риск нейтропении/агранулоцитоза составляет примерно 0,4% при мониторинге и 2,5% без него .
Добавить комментарий