Для врачей
Синдром реакции на лекарство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) относится к группе клинических симптомов/признаков, связанных с гиперчувствительностью к лекарственному средству. Синдром DRESS был впервые описан Bocquet et al. ( Criado P., et.al., 2012) , как реакция гиперчувствительности, возникающая в течение первых 2 месяцев от начала лечения препаратом. Симптомы появляются через 2–6 недель, что позже, чем при других неблагоприятных кожных высыпаниях. Реакции гиперчувствительности, связанные с лекарственными средствами (DHR), представляют собой подгруппу нежелательных реакций на лекарственные средства, частота встречаемости которых составляет 80 случаев на 1000 человеко-лет в стационарных условиях. Считается, что множественные патогенные факторы способствуют развитию и поддержанию реакций гиперчувствительности на лекарственные средства. Аберрантная гаптенация лекарств в условиях острого воспаления и/или прямая лекарственная активация иммунных клеток может сочетаться с предрасполагающими генетическими факторами, такими как репертуар пермиссивного человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), чтобы вызвать сенсибилизацию к лекарству.
Следует отметить, что эозинофилия, хотя и является частью аббревиатуры, присутствует только примерно в 30% случаев. Наиболее частым органом, поражающим заболевание, является печень, у пациентов наблюдаются повышенные уровни печеночных ферментов, гепатит и желтуха. Другие отмеченные висцеральные реакции включают пневмонит и нефрит и, реже, панкреатит (Fleming P, Marik P., 2011).
Основные клинические признаки включают лихорадку, кожную сыпь (диффузная пятнисто-папулезная ), поражение слизистой оболочки, лейкоцитоз, эозинофилию, увеличение лимфатических узлов, атипичный лимфоцитоз и поражение хотя бы одного внутреннего органа. У пациентов с сыпью и системными симптомами следует учитывать наличие DRESS-синдрома и проводить соответствующее лечение, чтобы снизить смертность, которая может достигать 10%. Лечение включает отмену препарата и назначение кортикостероидов.
DRESS чаще всего связан с противоэпилептическими средствами, аллопуринолом и сульфаниламидами. Из противоэпилептических средств в большинстве случаев сообщается об участии карбамазепина, фенобарбитала и ламотриджина. По оценкам, частота синдрома DRESS колеблется от 1 случая на 1000 до 1 случая на 10 000 человек, подвергшихся воздействию возбудителей. Точный патогенез DRESS-синдрома неизвестен, но предполагается, что он является результатом иммунной реакции, аномального метаболизма или активации вируса герпеса человека. Предполагается что DRESS считается гиперчувствительностью замедленного типа IV типа, реакцией на лекарство, опосредованной Т-клетками
Наряду с растущим пониманием многогранных аспектов иммунных нарушений, вызванных тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), во время продолжающейся пандемии заболевания, связанного с SARS-CoV-2 (COVID-19), возник новый интерес к DRESS и потенциальное взаимодействие противовирусных и антилекарственных воспалительных реакций.
Клозапин
Хотя клозапин является высокоэффективным средством лечения шизофрении, его назначают сравнительно редко из-за риска развития идиосинкразического лекарственно-индуцированного агранулоцитоза (IDIAG). Клинические данные показывают, что у большинства пациентов, начинающих лечение клозапином, наблюдается временный иммунный ответ на ранних этапах лечения ( механизм, с помощью которого клозапин вызывает это временное воспаление, остается неясным). Как в дифференцированных, так и в недифференцированных человеческих моноцитарных клетках THP-1 клозапин, но не его структурные аналоги флуперлапин и оланзапин, вызывал воспалительно-зависимую активацию каспазы-1 и высвобождение IL-1β, которое ингибировалось с помощью ингибитора каспазы-1 yVAD-cmk.
IDIAG, индуцированный клозапином, скорее всего, инициируется образованием реактивных метаболитов. Исследования показали, что ион нитрена генерируется оксидантами, производными миелопероксидазы, в нейтрофилах, которые, в свою очередь, ковалентно связываются с белками нейтрофилов. Однако образование неоантигена само по себе оказывается недостаточным, чтобы вызвать эту реакцию, поскольку необратимое связывание клозапина с нейтрофилами пациентов было обнаружено после хронического воздействия в тех случаях, когда у пациентов не развивается агранулоцитоз .
Обязательный гематологический мониторинг показал, что у большинства пациентов в течение первых недель лечения клозапином развивается транзиторный врожденный иммунный ответ, о чем свидетельствуют парадоксальная нейтрофилия и повышение уровня циркулирующих провоспалительных медиаторов, включая С-реактивный белок , IL-6, и фактор некроза опухоли (TNF)-α . Этот врожденный ответ, вероятно, является еще одним необходимым, но недостаточным шагом в прогрессировании агранулоцитоза, который, как полагают, является адаптивной иммуноопосредованной реакцией, связанной со специфическими гаплотипами человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) (Chowdhury) . В частности, механистические исследования показали, что адаптивный иммунный ответ, опосредованный CD4 + Т-клетками, генерируется в ответ на взаимодействие клозапина с молекулами HLA-DR ( Ogese et al. , 2020 ); ответ, которому должна предшествовать врожденная иммунная активация.
Одним из механизмов, с помощью которого ковалентное связывание клозапина может вызвать врожденный ответ, является активация воспалительных сом. Инфламмасомы представляют собой класс мультимерных белковых комплексов, которые при активации приводят к созреванию каспазы-1, расщеплению и высвобождению IL-1β и IL-18, а также индукции провоспалительной реакции (Schroder and Tschopp, 2010). Некоторые воспалительные процессы активируются в ответ на обнаружение непатогенных стимулов или молекулярных структур, связанных с повреждением (DAMP), которые могут высвобождаться после повреждения клеток, вызванного ковалентным связыванием клозапина. Этот потенциальный механизм иммунной активации, индуцированной неоантигеном клозапина, аналогичен реакции на контактные аллергены, которые также являются реактивными соединениями, которые модифицируют эндогенные белки, чтобы вызвать иммунный ответ
На фоне приема клозапина наблюдались значительно более высокие показатели жировой дистрофии печени, что подтверждалось данными о снижении уровня белка адипонектина и повышении уровня белка FASN, белка PNPLA3, мРНК FABP4 и мРНК SREBP1 . Исследователи пришли к выводу, что клозапин может усугубить неалкогольную жировую болезнь печени, диабет, а также повреждение почек и сетчатки.
О синдроме DRESS, связанном с клозапином, сообщалось редко, но он может проявляться другой клинической картины по сравнению с DRESS для других "препаратов-виновников."
Добавить комментарий