Каннабиноиды являются основными биологически активными компонентами каннабиса; однако сообщалось и о других представляющих интерес соединениях, таких как терпеноиды и флавоноиды. В последние годы широко изучались фармакологические характеристики каннабиноидов, и были предложены новые области применения экстрактов каннабиса. Из-за лечебной и рекреационной ценности каннабиноидов агробиокультура каннабиса является процветающей отраслью. Страны, ведущие инвестиции в этот рынок, включают США, Канаду и Австралию со значительными инвестициями как в выращивание, так и в производственные мощности.
В зависимости от источника производства каннабиноиды подразделяются на три группы: (i) фитоканнабиноиды; (ii) эндогенные каннабиноиды; и (iii) синтетические каннабиноиды. Преобладающими каннабиноидами в растительном материале являются дельта-9-тетрагидроканнабинол, каннабидиол (CBD) и каннабихромон (CBC). На сегодняшний день исследования медицинских применений каннабиноидов при раке продемонстрировали значительные перспективы как в качестве поддерживающего химиотерапевтического дополнения, так и с прямой противораковой точки зрения. В рамках паллиативной помощи каннабиноиды продемонстрировали значительные преимущества при лечении химио- или лучевой терапией, связанной с болью, тошнотой и потерей аппетита. Было показано, что противораковая способность каннабиноидов включает несколько этапов процесса канцерогенеза, включая его инициацию, продвижение и прогрессирование. Каннабиноиды действуют как блокирующие или подавляющие агенты в этих путях против различных типов рака, включая рак груди, яичников, шейки матки, легких, кожи, толстой кишки, предстательной железы и мозга, а также лейкемию . Кроме того, исследования, проведенные с конца 1990-х годов, показали, что несколько каннабиноидов, особенно CBD и THC, инициируют противоопухолевое воздействие в широком диапазоне экспериментов in vitro и in vivo на различных раковых клетках как по отдельности, так и при комбинированном введении.
Каннабиоидные рецепторы
Лекарственные и психоактивные эффекты фитоканнабиноидов опосредованы эндоканнабиноидной системой (ECS), присутствующей во всех тканях. В норме и при заболевании ECS включает несколько регуляторных механизмов посредством сигнальных путей, опосредованных рецептором, связанным с G-белком. Двумя известными подтипами рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), являются CB1, который в основном экспрессируется в нервной и иммунной системах, и CB2, который участвует в высвобождении цитокинов в иммунных клетках. Большинство исследований показывают, что ∆9-THC имеет сродство к путям, зависимым от каннабиноидных рецепторов (CBR) (рецепторы CB1 и CB2). ; с другой стороны, непсихоактивные каннабиноиды, такие как CBD, регулируют активность других деорфанных и орфанных G-белковых рецепторов (GPCR) и не-GPCR. В 1999 г. GPR55 был идентифицирован как орфанный GPCR.
Каннабиноиды представляют собой липофильные агенты, которые связываются с ранее упомянутыми эндоканнабиноидными рецепторами, регулирующие многочисленные сигнальные пути во многих тканях и органах, включая кожу, кровеносные сосуды, иммунные клетки, легкие, печень и мозг, для восстановления гомеостаза после множественных нарушений, например, лечение боли и воспаления , болезни Альцгеймера и рака показывает экспрессию каннабиноидных рецепторов в типах клеток кожи, что приводит к их пролиферации, росту, дифференцировке, апоптозу и активности цитокинов.
CB1 экспрессируется в кератиноцитах более дифференцированных слоев эпидермиса, клетках волосяных фолликулов, сальных железах, сенсорных нейронах, меланоцитах и иммунных клетках кожи человека. CB2 экспрессируется в кератиноцитах, сальных железах, сенсорных нейронах и иммунных клетках. Каналы TRP экспрессируют типы клеток кожи. Экспрессия всех вышеупомянутых рецепторов делает кожу огромной потенциальной мишенью для доставки фитоканнабиноидов для лечения множества дерматологических заболеваний, влияющих на здоровье человека, например, экзематозных высыпаний, акне и себореи, фиброзных заболеваний кожи, псориаза и рака кожи. Что касается рака кожи, эндогенные каннабиноиды и фитоканнабиноиды нацелены на несколько ключевых сигнальных путей и клеточных процессов, имеющих решающее значение для развития опухоли. Например, каннабиноиды способствуют остановке клеточного цикла и апоптозу, а также предотвращают пролиферацию, миграцию и ангиогенез в раковых клетках.
Пути доставки и биодоступность каннабиоидов
Жизненно важными характеристиками, влияющими на способность лекарства связываться с целевыми участками действия, являются его физиология; растворение; стабильность; проходимость; и метаболизм. Эти факторы способствуют биодоступности лекарств, что приводит к надлежащей или недостаточной эффективности лечения и высокой межиндивидуальной вариабельности эффективности лекарств в параметрах фармакокинетического ответа. Различные каннабиноиды показали сходные фармакокинетические и физико-химические свойства. Кроме того, при высокой липофильности и низкой стабильности низкая биодоступность этих агентов была подтверждена после нескольких различных путей введения . Каннабиноиды продемонстрировали высокие гидрофобные характеристики с логарифмическим значением p в диапазоне от 6 до 7, с небольшой смешиваемостью с водой (2–5 мкг/мл). Они значительно чувствительны к свету и температуре. Исследователи продемонстрировали, что 13% образцов CBD, хранящихся при температуре окружающей среды, подвергаются самоокислению в течение 30 дней; причем, это было особенно распространено в растворах и при воздействии света. Таким образом, каннабиноиды растительного происхождения требуют инженерных решений по защите окружающей среды, чтобы уменьшить деградацию биоактивных компонентов при хранении и введении этих препаратов пациентам. Было разработано несколько таких растворов для перорального, назального, интраназального, слизистого (сублингвального и трансбуккального), местного и парентерального способов доставки лекарств. С другой стороны, биодоступность, фармакокинетика, время действия и эффективность каннабиноидов значительно различаются в зависимости от методологии введения .
Пероральное введение канабиоидов
Наиболее изученный путь введения, пероральная доставка каннабиноидов, имеет существенные недостатки из-за обширной инактивации посредством печеночного метаболизма первого прохождения (более 95%) и его медленного всасывания, что заметно влияет на общую терапевтическую эффективность. Кроме того, продолжительность курса лечения и последующая трудность прогнозирования административной дозы дополнительно способствуют неэффективности перорального введения. Систематические данные о биодоступности при пероральном приеме ТHC и CBD составляют от 10 до 20% и от 6 до 19% соответственно. Было обнаружено, что концентрация CBD в плазме достигает пика через 1–4 часа после введения дозозависимым образом и значительно снижается через 6 часов. Кроме того, было показано, что пероральное введение CBD распадается на THC и другие психоактивные каннабиноиды при воздействии очень кислой среды желудка.
Ингаляционное введение каннабиоидов
Ранее сообщалось, что биодоступность каннабиноидов при курении составляет от 2 до 56% из-за изменчивости динамики курения, что вызывает неопределенность в доставке дозы. Было обнаружено, что испарение CBD достигает концентрации в плазме крови до 50% . При ингаляционном введении ТHC максимальный временной ход был очевиден после продолжительности от 3 до 10 минут, и было показано, что этот эффект уменьшается в зависимости от дозы между 4 и 12 часами. Ингаляционные каннабиноиды вызывают обоснованные опасения по поводу неблагоприятного воздействия на легкие и ограниченной эффективности, когда предполагаемое воздействие не является точным. Кроме того, модель, с которой вдыхаются каннабиноиды, имеет сильно различающиеся эффекты в зависимости от длины и объема вдоха, продолжительности задержанного вдоха и скорости, с которой происходят эти вдохи.
Другие способы введения каннабиноидов включают интраназальный, ректальный и внутривенный.
Ректальное ввдение каннабиоидов
Ректальное введение ТСH продемонстрировало примерно удвоенную степень биодоступности по сравнению с пероральным введением. Это связано со сниженной скоростью метаболизма печеночных ферментов, отсутствием кислотной деградации и более высокой абсорбцией через ректальные ткани.
Интраназальное введение каннабиоидов
Интраназальное введение было оценено для различных составов каннабиноидов. Из-за большого количества сосудистых структур в полости носа всасывание происходит быстро, а уровни биодоступности в плазме крови достигают умеренного диапазона 34–46%. Кроме того, назальное введение обходит печеночную деградацию каннабиноидов, избегая этого метаболического препятствия.
Внутривенное введение каннабиоидов
Внутривенное введение затруднено из-за плохой растворимости каннабиноидов в воде. Более того, инъекционное введение лекарств нежелательно из-за его инвазивного характера, повышенного риска инфицирования и несоблюдения пациентами режима лечения.
Трансдермальное применение каннабиоидов
Трансдермальные системы доставки лекарств (TDDS) в последнее время привлекли значительное внимание из-за широкого спектра преимуществ, связанных с самостоятельным введением, предпочтительным соблюдением пациентом режима лечения, обходом эффекта первого прохождения и функциями иммунного надзора
Местное и трансдермальное применение продуктов каннабиноидов показало более высокие показатели биодоступности в присутствии усилителей, а также пролонгировало постоянную концентрацию в плазме по сравнению с другими путями доставки. Кроме того, кислотная деградация CBD до ТCH с последующими психотропными эффектами эффективно опосредована его трансдермальным применением из-за исключения пищеварительных процессов и нейтральной среды кожи . Трансдермальные пластыри, пропитанные Δ8-THC, индуцировали устойчивую концентрацию в плазме в течение 1,4 ч после введения, которая сохранялась у субъектов в течение как минимум 48 ч . В мышиной модели CBD применяли через этосомальную систему чрескожно; это лечение привело к стабильным уровням CBD в плазме в течение 72 часов, что позволяет предположить, что это многообещающий метод доставки каннабиноидов в будущем в клинических условиях. Систематический обзор, опубликованный Yeroushalmi et al. провели пилотный опрос, чтобы определить готовность дерматологов рекомендовать медицинский каннабис, и 75% дерматологов рекомендовали препараты для местного применения. Этот путь, вероятно, предпочтительнее из-за его удобства, без опасений по поводу психоактивных воздействий системной абсорбции, а также из-за высокого профиля безопасности местных путей введения.
Местное применение мази CBD улучшило качество жизни пациентов с проблемами кожи (псориаз, дерматит и рубцы). Интересно, что гидрофильный гель с 79% масс. /масс . пропиленгликоля показал наилучшую эффективность при местном применении СBD.
Comments
Спасибо, коротко и ясно.
Добавить комментарий