Определение кататонии и ее клиническая картина
Кататония - это психомоторное расстройство, сопровождающееся негативизмом, мутизмом , ступором, характерной позой , эхо-феноменами , амбивалентностью стереотипиям. Различают катонический ступор и кататоническое возбуждение.
Активация врожденной иммунной системы связана с мутизмом и психомоторной заторможенностью , которые отчасти составляют нейровегетативные признаки кататонии. Доказательства активации острой фазы при кататонии немногочисленны и противоречивы, и неясно, является ли эта особенность вторичной по отношению к ступору. Понимание патогенеза кататонии имеет решающее значение, учитывая высокий уровень осложнений, включая пролежни, инфекции и венозную тромбоэмболию
Формы кататонии
Различные формы кататонии (замедленная кататония, злокачественная кататония и злокачественный нейролептический синдром) очень коморбидны.
Причины кататонии
С кататонией связаны различные вирусные, бактериальные и паразитарные инфекции, но в первую очередь она связана с инфекциями ЦНС. Наиболее частой причиной аутоиммунной кататонии является энцефалит, связанный с рецептором N-метил-D-аспартата (NMDAR), который может являться причиной всего спектра кататонических свойств. Систематический обзор показал, что 20% кататонии имеет общую причину, из которых воспаление ЦНС (включающее как инфекционные, так и иммунные причины) составляет 29%. При кататонии лабораторные доказательства инфекции (такие как выделение микроорганизма в сыворотке крови или вирусной ДНК в спинномозговой жидкости ) были зарегистрированы в 69% случаев. Строгая временная связь между инфекцией и кататонией была обнаружена в 66% случаях . Предыдущее психическое расстройство было зарегистрировано в 13 %, а предыдущее соматическое расстройство - в 21% случаях .
Сообщалось о двух случаях кататонии при злокачественной анемии, оба из которых отреагировали на добавку витамина B12. Дефицит витамина B12 также может вызвать кататонию.
При заболевании щитовидной железы сообщалось о кататонии у пациентов с аутоантителами к щитовидной железе с гипертиреозом, гипотиреозом и эутиреоидном состоянием. Однако кататония также возникает при гипотиреозе из-за тиреоидэктомии; поэтому остается неясным, является ли тиреоидный статус или наличие аутоантител причинно значимым фактором.
При систематической красной волчанке был зарегистрирован 51 случай кататонии, как правило, с высокими титрами антинуклеарных антител и двухцепочечной ДНК; однако дальнейшие сравнения затруднены, потому что группы тестирования различались в разных исследованиях .
Одна группа исследователей сообщила о 84 случаях детской кататонии, из которых, как они подозревали, 7 имели аутоиммунное происхождение, включая двух пациентов с признаками воспаления, которые реагировали на иммуносупрессию, но у которых не могло быть диагностировано какое-либо известное заболевание
PANDAS
PANDAS и более широкая концепция педиатрического острого нейропсихиатрического синдрома (PANS) характеризуются внезапным началом навязчивого поведения или двигательных тиков. Такое поведение может быть связано с молекулярной мимикрией, при которой антигены инфекционного агента имеют сходство и провоцируют иммунный ответ хозяина на собственные антигены ЦНС. Антистрептококковые антитела часто бывают положительными, хотя результаты иммунотерапии были неоднозначными. Сообщалось об одном случае мальчика, у которого помимо навязчивой идеи развились симптомы кататонии после заражения стрептококком группы А ; он хорошо ответил на лоразепам и плазмаферез.
Аутоиммунные энцефалопатии
Аутоиммунные энцефалопатии как примеры аутоиммунных заболеваний, направленных на мишени ЦНС, заслуживают особого рассмотрения. Нарушения, опосредованные Т-клетками, такие как острый демиелинизирующий энцефаломиелит, иногда могут проявляться кататонией. Однако кататония чаще является признаком аутоиммунных энцефалитов, связанных с антинейрональными антителами. Эти антитела могут вызывать интернализацию антигена, подавляя его функцию. О кататонии сообщалось у двух пациентов с антителами к рецептору ГАМК-А, что неудивительно, учитывая центральную роль бензодиазепинов в лечении кататонии. Кататония может быть более распространенным явлением, чем можно предположить из этих отчетов, поскольку среди этой популяции не проводилось тщательного психиатрического фенотипирования. У одного из пациентов, страдающих кататонией, антитела к рецептору ГАМК-А присутствовали в сыворотке при первоначальном представлении, но не в контексте рецидива, что подчеркивает, что тестирование сыворотки только в одном случае может увеличить риск пропуска клинически значимого синдрома
Иммунная система при психоневрологических расстройствах
Нарушение регуляции иммунитета приобретает все больший интерес в связи с патогенезом , лежащим в основе психоневрологических расстройств, таких как нарколепсия, некоторые виды деменции, депрессия и психозы, - со сходными данными биохимических, нейровизуализационных, генетических и патологоанатомических исследований. Здесь есть место , как для врожденной иммунной системы, которая касается быстрого, ненаправленного ответа на сигналы, связанными с патогенами или травмами, так и для адаптивной иммунной системы, которая реализует свою активность в течение более длительного периода времени и включает отбор и созревание антиген-специфических Т-клеток и опосредованные В-клетками ответы.
Инфекция , как причина кататонии
Как инфекция может привести к кататонии, из литературы неясно. Возможные варианты включают прямой нейротоксический эффект, психологическую реакцию на инфекцию или опосредование реакции острой фазы. В большинстве случаев речь идет об известных нейротропных вирусах, что указывает на прямой нейротоксический эффект. Также известно, что некоторые бактериальные агенты, такие как Borrelia burgdorferi и Treponema pallidum , поражают ЦНС.
NMDA энцефалит
Иммунологический ответ также может иметь значение, учитывая, что при некоторых неврологических расстройствах, таких как менингоэнцефалит, повреждение вызывается в первую очередь иммунной реакцией.
Аутоиммунитет, по-видимому, вызывает кататонию не столько из-за системного воспаления, сколько из-за последующих эффектов специфического воздействия на внеклеточные антигены. Специфическая связь с энцефалитом NMDAR подтверждает гипотезу глутаматергической гипофункции при кататонии. В нескольких случаях авторы предположили явный иммунный ответ для объяснения кататонии, например, при детских аутоиммунных психоневрологических расстройствах, связанных со стрептококковой инфекцией (PANDAS) или при энцефалите рецептора N-метил-D-аспартата (NMDAR), предположительно вызванном вакцинацией против желтой лихорадки, инфекция вируса простого герпеса или заражение вирусом Эпштейна-Барра.
Депрессия и воспаление
Несмотря на то, что случаи явной кататонии в контексте инфекций являются драматическими, более частым нейропсихиатрическим проявлением инфекции является более широкий фенотип болезненного поведения, напоминающий депрессию. Эта презентация включает снижение двигательной активности, орального приема пищи и социального взаимодействия (напомним читателю моего Блога , что все это наблюдается при кататонии). Психомоторная активность также замедляется при легкой экспериментально индуцированной инфекции. Это может быть связано с нарушением пространственной памяти и аномальной активностью частей мозга, участвующих в интероцепции. Следовательно, реакция мозга на воспаление, если она тяжелая, может привести к сложному двигательному расстройству, например кататонии.
В ответ на острый стрессор происходит перенос иммунных клеток с перемещением лейкоцитов к органу-мишени и внутри него. Однако при хроническом стрессе повышенная продукция моноцитов и активация микроглии приводят к нейровоспалению и связаны с депрессивным поведением. Депрессия часто связана с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, гранулоцитов и моноцитов. Относительно подтипов депрессии, атипичной депрессии (характеризующейся реактивностью настроения, гиперфагией, гиперсомнией и "свинцовым тяжестью" ), то она чаще всего ассоциируется с повышенными маркерами воспаления. И наоборот, заторможенность чаще наблюдается при меланхолической депрессии, которая меньше связана с периферическим провоспалительным состоянием. Сезонное аффективное расстройство также было связано с провоспалительным состоянием, но до настоящего времени было проведено мало исследований моторного фенотипа этого расстройства.
Нейролептический злокачественный синдром и воспаление
Нейролептический злокачественный синдром - это тяжелое нейропсихиатрическое расстройство , вызванная применением антипсихотических препаратов и характеризующаяся ригидностью мышц, вегетативной дисфункцией и измененным сознанием. Пациенты, принимающие антипсихотические препараты с предшествующей кататонией, имеют повышенный риск развития злокачественного нейролептического синдрома по сравнению с пациентами без кататонии ( 3,6 % против 0,07–1,8%). Учитывая, что не существует клинических признаков, которые могли бы надежно отличить злокачественный нейролептический синдром от злокачественной кататонии, некоторые авторы считают злокачественный нейролептический синдром специфической формой злокачественной кататонии, вызванной антипсихотиками. Резидуальная кататония часто сохраняется после полного разрешения синдрома злокачественного нейролептического синдрома.
Некоторые авторы предполагают, что воспаление важно для патогенеза злокачественного нейролептического синдрома, при этом часто отмечаются реакции острой фазы, такие как лейкоцитоз, тромбоцитоз и низкий уровень сывороточного железа. Низкое содержание железа в сыворотке здесь является многообещающим биомаркером. Было высказано предположение, что при злокачественном нейролептическом синдроме провоспалительные цитокины могут снижать уровни нейропротекторной кинуреновой кислоты, нарушая активность дофаминергических нейронов в среднем мозге, вызывая исключительную чувствительность к дальнейшему снижению дофаминергической сигнализации, вызванному антипсихотиками. Однако воспалительный профиль в крови может быть следствием рабдомиолиза, а не первичной патологией. Серотониновый синдром, редкое побочное действие антидепрессантов, также был описан как форма лекарственной кататонии, но, насколько известно, не было опубликовано никаких исследований, связывающих этот синдром с иммунной системой
Реакция острой фазы
Реакция острой фазы - это основной приоритет врожденной иммунной системы. Ответ инициируется активацией моноцитов и макрофагов стимулом, таким как разрыв мышц, инфекция, физическая травма или психологический стресс. В ответ на эти стимулы клетки выделяют провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1 (IL-1), IL-6 и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), которые, в свою очередь, действуют на рецепторы по всему телу, способствуя лихорадке, анорексии, катаболизму мышц и активация оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Важно отметить, что эти цитокины также изменяют синтез белка в печени, вызывая повышенное производство белков острой фазы, таких как C-реактивный белок (CRP), прокальцитонин, ферритин и фибриноген. Некоторые особенности злокачественной кататонии имеют заметное сходство с реакцией острой фазы, включая лихорадку, двигательную гипоактивность и вегетативные нарушения. Концентрация высокочувствительного CRP была измерена в одном исследовании и была обнаружена у пациентов в кататоническом состоянии, но абсолютная концентрация CRP была не очень высокой (1 · 23 мг / дл).
Креатинкиназа не является маркером острой фазы, но, поскольку это маркер разрушения мышц, уровень фермента иногда повышается как последствие острой фазы ответа. Свидетельства повышения уровня КК при кататонии неоднозначны и могут рассматриваться как результат мышечной ригидности и чрезмерной иммобилизации, а не как указание на первичную мышечную патологию. В одном исследовании повышенная креатинкиназа предсказывала хороший ответ на лечение лоразепамом
Одно исследование показало, что уровень маркера острой фазы и продукта деградации фибрина - D-димера, повышается у всех протестированных пациентов с кататонией, при этом среднее значение в 3 раза выше, чем у некататонических психиатрических пациентов. Это открытие согласуется с повышенным риском венозной тромбоэмболии при кататонии.
Изначально предполагалось, что низкий уровень сывороточного железа присутствует при кататонии, учитывая сходство со злокачественным нейролептическим синдромом. Низкое содержание железа в сыворотке крови является установленным признаком острой фазы ответа и возникает из-за повышенной выработки ферритина и гепсидина печенью. Два неконтролируемых исследования показали, что от 25% до 44% кататонических эпизодов сопровождались концентрациями железа в сыворотке ниже нормального диапазона. Авторы одного из отрицательных исследований, в которых использовались пациенты, не принимавшие лекарства, предположили, что в других отчетах уровень железа мог быть снижен из-за эффекта антипсихотических препаратов. В нескольких исследованиях низкий уровень сывороточного железа при кататонии был связан с последующим развитием злокачественного нейролептического синдрома. Эта ассоциация может существовать, потому что железо является кофактором синтеза дофамина, таким образом, сочетание низкого уровня железа, снижающего выработку дофамина, и антипсихотических препаратов, блокирующих дофаминовые рецепторы, может привести к патологической гиподопаминергической передаче сигналов, характерной для злокачественного нейролептического синдрома.
Нарушения нейроглии при кататонии
Аномалии белого вещества головного мозга, состоящего из глиальных клеток, связывают с шизофренией, депрессией и аутизмом. 2 ', 3'-циклический нуклеотид 3'-фосфодиэстераза (CNP) представляет собой белок миелина, специфичный для олигодендроцитов. В модели на мышах гетерозиготы по генотипу с потерей функции CNP демонстрировали дегенерацию аксонов и воспаление слабой степени, наряду с депрессивным и кататоническим фенотипом. Кроме того, это поведение было облегчено за счет удаления микроглии, что позволяет предположить, что в основе фенотипа лежит нейровоспаление, опосредованное микроглией. Когда этот полиморфизм исследовали у людей с шизофренией, была обнаружена поразительная связь с кататонически-депрессивным поведением, и это открытие было воспроизведено в независимой когорте. Мутации генов мыши, кодирующих два других белка миелина (основной белок миелина [MBP] и протеолипидный белок миелина [PLP]), также приводят к кататоническому фенотипу. То, как дисфункция глии - из-за соответствующих полиморфизмов или других факторов - может способствовать психомоторным особенностям кататонии, явно представляет собой важный предмет будущих исследований.
Психологический стресс и инфекция
Психологический стресс и инфекция вызывают выброс провоспалительных цитокинов, что приводит к состоянию моторной гипоактивности. При нормальной психомоторной реакции это событие может быть адаптивным, позволяя сохранять энергию для устранения патогена или избегания фактора стресса и разрешения, когда фактор стресса заканчивается. Однако при депрессии длительное провоспалительное состояние может быть дезадаптивным и вызывать дальнейшую дисфункцию. Сама по себе иммобилизация также может привести к активации врожденной иммунной системы
Лечение
Частота ответа на бензодиазепины и электросудорожную терапию (ЭСТ) высока, независимо от причины кататонии. В некоторых случаях кататония разрешается с помощью противомикробной терапии.
Последствия лечения
Основой современного лечения кататонии являются бензодиазепины и ЭСТ, ни одна из которых не считается иммуномодулирующей терапией. Бензодиазепины являются положительными аллостерическими модуляторами рецептора γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) -A. Хотя исследования функции ГАМК в иммунной системе находятся на начальной стадии, данные исследований свидетельствуют о том, что гамкергическая передача сигналов играет роль в подавлении иммунных ответов. Лимфоциты экспрессируют рецепторы ГАМК-А, и активация этих рецепторов снижает выработку провоспалительных цитокинов. Однако одно исследование, посвященное кататонии, показало, что более высокое количество моноцитов предсказывает отсутствие ответа на бензодиазепины. Данных о различении различных бензодиазепинов немного, но некоторые бензодиазепины, такие как диазепам и лоразепам (оба признанные методы лечения кататонии), но не клоназепам, также связываются с транслокаторным белком (TSPO), митохондриальным белком, связанным с активностью фагоцитов, миграцией иммунных клеток и цитокином. У крыс диазепам снижает TSPO в головном мозге и уменьшает количество воспалительных клеток ЦНС, придавая ему защитную функцию против экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита.
Сообщений о других модуляторах рецепторов ГАМК-А немного, но существуют эпидемиологические исследования, которые показывают, что использование золпидема связано с более высокими показателями инфекций (в том числе пиелонефрита, который вряд ли связан с угнетением дыхания), что позволяет предположить, что препарат также может иметь роль иммунодепрессанта.
ЭСТ
Что касается ЭСТ, кажется, что один сеанс активирует иммунную систему, повышая концентрации цитокинов IL-1β, IL-6, IL-10 и TNF-α. Однако курс из нескольких сеансов, по-видимому, снижает активность иммунной системы, по крайней мере, в исследованиях на животных
Миноциклин
Миноциклин - это противомикробный препарат, который также обладает противовоспалительными свойствами. Доказано, что препарат предотвращает вызванные стрессом изменения микроглии у грызунов. и был предложен в качестве дополнительного лечения шизофрении. Некоторые данные свидетельствуют о том, что миноциклин может уменьшить негативные симптомы при шизофрении, некоторые из них (например, скудость речи, аффективное притупление и абулия ) пересекаются с кататонией. Однако двойное слепое рандомизированное исследование 2018 года, специально направленное на изучение влияния этого препарата на негативные симптомы, не обнаружило никакой пользы. Нет известных нам исследований, посвященных изучению миноциклина специально для лечения кататонии, но существуют сообщения о двух пациентах с шизофренией и выраженными кататоническими особенностями, которые хорошо реагировали на миноциклин в отсутствие инфекции.
Заключение
Активация врожденной иммунной системы может привести к нейровегетативным особенностям кататонии, но данные об острой фазе ответа при кататонии являются предварительными и иногда противоречивыми. Более того, неизвестно, возникает ли периферическое воспаление при кататонии вторично по отношению к неподвижности и разрушению мышц. Изучение связи кататонии с адаптивной иммунной системой выявляет сильную и специфическую связь с энцефалитом NMDAR, который может вызывать полный спектр кататонических свойств. Это открытие предполагает, что адаптивный иммунитет может вызывать кататонию через действие на определенные внеклеточные антигены, а не активацию иммунной системы как таковую. Дополнительно, это иллюстрирует важность глутаматергической функции при кататонии. Чем больше аутоиммунных заболеваний охарактеризовано, тем больше случаев кататонии можно объяснить таким образом.
Добавить комментарий