1.
Какой механизм действия кетамина?
Появление быстродействующих антидепрессантов, которые способны воздействовать на глутаматергическую нейротрансмиссию, таких как ( R , S )-кетамин (кетамин) и ( S )-кетамин (эскетамин), привело к изменению парадигмы в подходе к лечению депрессии, которое все больше фокусируется на модуляции глутаматергической передачи для улучшения нарушенной пластичности синапсов. После введения субанестетической дозы кетамин вызывает быстрое антидепрессивное действие, совпадающее с воздействием препарата (Zarate C., et.al., 2006). Это открытие способствовало разработке назального спрея, содержащего стереоизомер эскетамин (Spravato® ) для лечения резистентной к лечению депрессии (Cristea IA, Naudet F., 2019). Эффекты кетамина и эскетамина сохраняются после выведения исходного препарата или его биологически активных метаболитов, но обычно эффекты более продолжительны после повторного введения (Aan Het Rot M, et.al., 2010). Однако кетамин и его стереоизомер ( S )-кетамин представляют потенциальные клинические проблемы, включая диссоциативные/психомиметические эффекты, зависящие от ингибирования рецептора N-метил-D-аспартата (NMDAR), которые возникают даже при субанестетических дозах антидепрессанта и риск неправильного использования, который ограничивает применение этих терапевтических средств в условиях медицинского наблюдения (Bonaventura J, et.al., 2021). Кроме того, антагонисты NMDAR не вызывают надежных, быстрых и/или устойчивых антидепрессивных эффектов по сравнению с тем, что наблюдалось с кетамином. Таким образом, антагонизм NMDAR не является единственной причиной антидепрессивных эффектов кетамина.
Каким образом пластичность синапсов влияет на поведение?
Способность синапсов обнаруживать изменения в активности, интегрировать/хранить информацию и, при необходимости, адаптироваться к новой стимуляции посредством пластичности формирует реакции поведения и, следовательно, является одной из важнейших задач нервной системы. Пластичность Хебба иллюстрирует это, когда повторяющиеся и контекстуальные характеристики опыта связаны с сопряжением повторяющихся, постоянных пресинаптических стимулов с постсинаптическими событиями, такими как деполяризация мембранного потенциала, что приводит к модуляции синаптической эффективности и обучению, зависящему от опыта (Whitlock J., et.al., 2006). Было описано множество вариаций краткосрочной и долгосрочной пластичности синапсов. Эти механизмы пластичности активируются при воздействии на метапластические механизмы и задействуются быстродействующими антидепрессантами.
Какие выделяют формы краткосрочной и долгосрочной пластичности синапсов?
Были исследованы многочисленные формы краткосрочной пластичности, такие как синаптическое облегчение и депрессия. Интенсивное исследование долгосрочных изменений синаптической пластичности началось после открытия того, что синаптическая потенциация сохранялась в течение нескольких часов после применения кратковременных высокочастотных стимулов к зубчатой извилине (Bliss T., et.al., 1973). NMDAR является общепризнанным медиатором зависимых от активности изменений нейропластичности и является ионотропным, лиганд- и потенциал-зависимым рецептором. Наиболее хорошо изученными формами устойчивых изменений синаптической передачи, зависящих от NMDA-рецепторов, являются долговременная потенциация (LTP) и долговременная депрессия (LTD) , особенно в связи с результатами, указывающими на то, что эти конечные точки являются синаптическими субстратами обучения и памяти. Было описано, что постоянные синаптические изменения, присущие зависимому от NMDAR LTP/LTD, включают три критические фазы: индукцию, экспрессию и поддержание. Электрофизиологические исследования обычно инициируют индукцию LTP посредством высокочастотных шаблонных стимулов (например, отдельных или повторяющихся 1-секундных серий с частотой 100 Гц), что приводит к экзоцитозу везикулярного глутамата из пресинаптических окончаний. Постоянная постсинаптическая деполяризация клеток после связывания глутамата с AMPAR обеспечивает достаточно большой приток Ca 2+ , опосредованный NMDAR, для содействия взаимодействию этого двухвалентного катиона с кальмодулином, в результате чего образуется комплекс Ca 2+ /кальмодулин. Комплекс Ca 2+ /кальмодулин впоследствии мобилизует и активирует киназы, локализованные в дендритных шипиках, такие как цАМФ-зависимая протеинкиназа A (PKA), протеинкиназа C (PKC) и Ca 2+ /кальмодулин-зависимая протеинкиназа II (CaMKII) (Lisman J, et.al., 2002).
2.
Какие метаболиты кетамина проявляют эффект антидепрессанта?
Исследователи обнаружили антидепрессивные эффекты нескольких биоактивных, стереоизомерных метаболитов кетамина, которые могут способствовать терапевтическим эффектам кетамина. Сюда входят норкетамины и гидроксиноркетамины (HNK), и в частности, основной метаболит HNK, обнаруженный после введения субанестетической дозы кетамина, ( 2S , 6S ; 2R , 6R )-HNK.
3.
Какие соедининения сегодня проходят клинические испытания на предмет терапии депрессии?
Многочисленные фармакологически разнообразные предполагаемые миметики кетамина (например, NMDAR положительный аллостерический модулятор (PAMs), антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов 2/3, рецепторы α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPAR) PAMS, серотонинергические психоделики) оцениваются на предмет эффективности антидепрессантов в клинических испытаниях (Raison C., et.al., 2023).
Каким образом изменение пластичности синапсов способствует усилению эффектов антидепрессантов?
Вероятно, что антидепрессантно-релевантный механизм индукции каждого класса предполагаемых миметиков кетамина приводит к устойчивым антидепрессантным эффектам за счет постоянного (после отмены препарата) изменения порога индукции синаптической пластичности посредством процесса, известного как метапластичность.В отличие от прямого изменения синаптической эффективности посредством индукции синаптической пластичности, метапластическая стимуляция действует как праймер, сдвигая порог изменения синаптической эффективности последующим стимулом. Можно предположить, что кетамин, и его предполагаемые миметики, а также неинвазивная нейромодуляторная стимуляция активируют метапластические механизмы, которые могут подготовить нейронные цепи к коррекции при последующих стимулах, включая дополнительную фармакотерапию, психотерапию или нейромодуляцию. Таким образом, рассмотрение метапластичности как конвергентного механизма, поддающегося лечению, в фармакологически разнообразных предполагаемых миметиках кетамина указывает на консолидирующий механизм. Такая точка зрения может способствовать открытию новых терапевтических средств, т. е. метапластогенов, для задействования общих молекулярных медиаторов ниже по течению метапластического механизма(ов), активируемого антидепрессантами, на которые могут быть нацелены терапевтические средства следующего поколения.
Выводы
После введения субанестетической дозы кетамин вызывает быстрое антидепрессивное действие, совпадающее с воздействием препарата
Метаболиты кетамина норкетамины и гидроксиноркетамины проявляют эффект антидепрессанта
Метапластическая стимуляция действует как праймер, сдвигая порог изменения синаптической эффективности последующим стимулом.
Литература
Aan Het Rot M, Collins KA, Murrough JW, Perez AM, Reich DL, Charney DS et al. Safety and efficacy of repeated-dose intravenous ketamine for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2010; 67(2): 139–145.
Bliss TV, Lømo T. Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. J Physiol 1973; 232(2): 331–356.
Bonaventura J, Lam S, Carlton M, Boehm MA, Gomez JL, Solís O et al. Pharmacological and behavioral divergence of ketamine enantiomers: implications for abuse liability. Mol Psychiatry 2021; 26(11): 6704–6722.
Cristea IA, Naudet F. US Food and Drug Administration approval of esketamine and brexanolone. Lancet Psychiatry 2019; 6(12): 975–977
Lisman J, Schulman H, Cline H. The molecular basis of CaMKII function in synaptic and behavioural memory. Nat Rev Neurosci 2002; 3(3): 175–190
Raison CL, Sanacora G, Woolley J, Heinzerling K, Dunlop BW, Brown RT et al. Single-Dose Psilocybin Treatment for Major Depressive Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2023.
Whitlock JR, Heynen AJ, Shuler MG, Bear MF. Learning induces long-term potentiation in the hippocampus. Science 2006; 313(5790): 1093–1097.
Zarate CA, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA et al. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry 2006; 63(8): 856–864.
Добавить комментарий