Кинурениновый путь

         Кинурениновый путь метаболизма триптофана  в последние годы рассматривается в качестве ключевого регулятора выработки как нейропротективной (например, кинурениновой и пиколиновой кислоты, так и незаменимого кофактора НАД +) и нейротоксических метаболитов (например, хинолиновой кислоты, 3-гидроксикинуренина). Баланс между продукцией двух типов метаболитов контролируется ключевыми ограничивающими скорость ферментами, такими как индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO-1), и, в свою очередь, молекулярными сигналами, такими как интерферон-γ (IFN-γ) , которые активируют метаболизм кинуренина /  триптофана этим ферментом, в отличие от альтернативных путей производства серотонина и мелатонина.

         Kинурениновый путь  метаболизирует триптофан ( TRP)  в ряд нейроактивных метаболитов, таких как кинуренин (KYN), кинурениновая кислота (KYNA), 3-гидроксикинуренин ( 3- HK) и хинолиновая кислота (QUIN). Повышенные концентрации метаболитов в центральной нервной системе связаны с патогенезом  некоторых нервно-психических заболеваний, связанных с воспалением. Во время воспалительного ответа начальная стадия метаболизма кинуренинового пути  в основном регулируется индоламиновой 2,3-диоксигеназой 1 (IDO1), которая продуцирует KYN из TRP. После этого начального этапа  кинурениновый путь имеет две  различных ветви; одна ветвь регулируется кинуренин-3-монооксигеназой (KMO) и в первую очередь отвечает за выработку 3-HK и QUIN, а другая ветвь регулируется кинуренинаминотрансферазой (KAT), который продуцирует KYNA, N-метил-d-аспартатный рецептор и антагонист рецептора альфа-7-никотинового ацетилхолина.

       Кинурениновый путь играет важную роль  роль в генерировании клеточной энергии в форме никотинамид-адениндинуклеотида . Поскольку потребности в энергии существенно повышаются во время иммунного ответа, кинурениновый путь является ключевым регулятором иммунной системы. В контексте психиатрии, многие кинуренины являются нейроактивными, модулирующими нейропластичность и / или оказывающими нейротоксическое действие, частично благодаря их воздействию на передачу сигналов NMDA-рецептора и глутаматергическую нейротрансмиссию. Неудивительно, что кинуренины вовлечены в патогенез психических расстройств в контексте воспаления. Однако из-за своих нейромодулирующих свойств кинуренины становится ясным ,  что они являются не просто дополнительными членами списка медиаторов воспаления, связанных с психическими заболеваниями, но и  необходимыми компонентами поведенческих аналогов депрессии и когнитивного дефицита при шизофрении. Кроме того, кинуренины  регулируют множество других физиологических систем, которые обычно нарушаются при психических расстройствах, включая метаболическую и гормональную системы.

          Исследователями предпринимаются инициативы по разработке лекарственных препаратов с использованием ингибиторов для блокирования определенных ферментов в кинурениновом пути,  что приводит к снижению уровня нейротоксических метаболитов (например, хинолиновой кислоты, агониста рецептора эксайтотоксина и N-метил-d-аспартата (NMDA) и повышение биодоступности нейропротекторных метаболитов, таких как кинуреновая кислота.

          Нейродегенеративные заболевания часто имеют существенный аутоиммунный или воспалительный компонент; следовательно, требуется более глубокое понимание того, как метаболиты кинуренинового пути влияют на воспалительный каскад.  Кроме того, существуют проблемы с такими заболеваниями, как рассеянный склероз (MS) и болезнь двигательных нейронов (MND), которые не имеют надежных биомаркеров.

         Интересно отметить, что стимуляция интерферон-гамма (IFN-γ) значительно усиливает экспрессию ферментов кинурениновогопути , IDO-1, IDO-2, кинурениназы (KYNU), кинуренин-гидроксилазы (KMO) и значительно подавленной 2-амино-3- экспрессия карбоксимуконат-полуальдегиддекарбоксилазы (ACMSD) и кинуренинаминотрансферазы-I (KAT-I) в культивируемых клетках глиомы человека.