Значение кинуренинового пути в биологии и медицине
В каких областях медицины исследования пути кинуренина особенно важны?
Интерес к трансформации кинуренина в последние годы рос быстрыми темпами, и на сегодняшний день опубликовано более 15 000 статей, посвященных этой теме. Сегодня "кинурениновая область" исследований в настоящее время охватывает широкий спектр в области физиологии, фармакологии и иммунологии с потенциальной клинической значимостью в тех областях медицины, которые, на первый взгляд , кажутся не сопоставимыми по распространенности с неврологическими и психиатрическими заболеваниями, диабетом и раком. За последнее десятилетие было открыто множество новых идентифицированных молекулярных сайтов и рецепторов, которые опосредуют биологические эффекты различных метаболитов пути кинуренина. Эти новые молекулярные мишени могут быть на нейронах или других клетках головного мозга или даже на иммунных клетках на периферии, что является препятствия для однозначной интерпретации данных исследований , включающих фармакологические или генетические манипуляции с метаболитами кинуренинового пути.
Какой значение имеет кинурениновый путь в онкологии?
Кинуреновая кислота является агонистом рецептора арильного углеводорода (AHR) , ксенобиотически-чувствительный рецептор, которого способствует метаболизму токсинов окружающей среды и функционирует в процессах регуляции иммунной системы. Этот сайт присутствует на опухолевых клетках и клетках иммунной системы, что вызывает интерес к роли кинуренинов в инициации и развитии рака.
Какое значение имеет кинурениновый путь в иммунологии?
Известно, что сам кинуренин, а также его метаболиты 3-гидроксикинуренин и 3-гидроксиантраниловая кислота являются биологически активными. Как и кинурениновая кислота, кинуренин является агонистом AHR с неизвестными побочными эффектами . 3-гидроксикинуренин и 3-гидроксиантраниловая кислота являются окислительно-восстановительными и могут функционировать для регуляции и поддержания окислительного статуса тканей с целью предотвращения повреждения клеток активными формами кислорода. Кроме того, 3-гидроксиантраниловая кислота также обладает выраженными эффектами в иммунной системе. Молекулы-мишени, которые могут функционировать в качестве рецепторов 3-гидроксиантраниловой кислоты, были продемонстрированы на дендритных клетках и ряде Т-клеток, включая клетки Th1 и клетки FoxP3 + Treg ( общий эффект 3-гидроксиантраниловой кислоты представляется противовоспалительным). Эта концепция согласуется с исследованиями, показывающими глубокие изменения концентраций 3-гидроксиантраниловой кислоты при воспалительных расстройствах и их нормализацию при лечении , особенно если рассматривать их с точки зрения соотношения с антраниловой кислотой.
Какое значение имеет кинурениновый путь в общей патологии
Какое влияние оказывают кинуренины на процесс воспаления?
Если кинуренины являются ключевыми участниками воспаление, то неясно являются ли они драйверами функциональных изменений или просто биологически инертными наблюдателями? Являются ли изменения в уровнях метаболитов прямым следствием иммунной регуляции отдельных ферментов кинуренинового пути или вторичных реакций на совершенно разные стимулы? Каковы различия между острым и хроническим воспалением, учитывая, что хронические состояния часто связаны с компенсаторными метаболическими изменениями?
Синтез кинуренинов
В каких клетках мозга синтезируются кинуренины?
Другая проблема, имеющая принципиальное значение для нейробиологов, связана с клеточной локализацией ферментов кинуренинового пути и их продуктов в мозге млекопитающих. Большинство исследований показывают, что кинуренины мозга синтезируются или разлагаются в глиальных клетках, а не в нейронах как при нормальных, так и при патологических состояниях. Таким образом, поражения нейронов, которые обычно сопровождаются астроглиозом и пролиферацией микроглии, в основном связаны с повышенной активностью ферментов и более высокими, а не более низкими уровнями метаболитов пути. Основная ветвь каскада, приводящая к 3-гидроксикинуренину, 3-гидроксиантраниловой кислоте, хинолиновой кислоте и за ее пределами, обычно содержится в клетках микроглии, тогда как кинурениновая кислота образуется в астроцитах во второй конкурирующей ветви кинуренинового пути. Этот вывод основан на исследованиях in vitro с использованием отдельных типов клеток в культуре и в меньшей степени, на иммуноцитохимическом анализе с антителами, направленными против очищенных ферментов или против самих метаболитов. В частности, в отсутствие антител против KMO, которые можно использовать для однозначной микроскопической локализации фермента, доказательства микроглиальной локализации этого основного фермента пути основаны главным образом на исследованиях ex vivo.
Эффекты кинуренина и его метаболитов
Влияние кинуренинов на центральную нервную систему
Какое влияние оказывают на ткани мозга периферические кинуренины?
Влияние периферических кинуренинов на функцию мозга до сих пор полностью не изучено. Хотя циркулирующий триптофан, а также некоторые метаболиты пути (включая основной кинуренин и 3-гидроксикинуренин) могут довольно легко проникать в мозг в физиологических условиях. Еще один вопрос: могут ли целенаправленные манипуляции с крупным нейтральным переносчиком аминокислот, который обычно опосредует поглощение мозгом производных из крови кинуренинов, использоваться для воздействия на метаболизм и функцию мозгового кинуренинового пути?
На какие трансмиттеры нервной системы могут влиять кинуренин и его метаболиты?
Исследования в области биологии трансформации кинуренина пережили годы относительной неясности, поскольку деградация триптофана и его участие в патогенезе основных заболеваниях головного мозга рассматривались почти исключительно через призму хорошо известного метаболита серотонина. Понимание того, что кинуренин и его метаболиты могут прямо и косвенно воздействовать на различные системы трансмиттеры и даже контролировать их, интерес к ним быстро растет. Метаболизм пути кинуренина модулируется в некоторых состояниях и условиях, таких как инфекция и стресс, которые, как известно, могут играть важную роль в патогенезе психоневрологических расстройств.
Влияние кинуреновой кислоты на рецепторы нейронов
Рецепторы глутамата
Какое влияние на рецепторы глутамта оказывает кинуреновая кислота?
Кинуреновая ( кинурениновая ) кислота хорошо зарекомендовала себя в качестве антагониста всех подтипов ионотропного глутаматного рецептора, причем наибольшая эффективность блокирует обязательный сайт ко-агонистов глицина-B на рецепторах NMDA. Аргумент против физиологической значимости этого эффекта заключается в том, что ингибирование наблюдается только при концентрациях, которые существенно выше, чем те, которые обычно обнаруживаются эндогенно в ЦНС. Однако при оттоке (будь то активный или пассивный) от нейронов или глии концентрации в непосредственно окружающих тканях могут легко достигать уровней, аналогичных или превышающих уровни, которые, как известно, являются фармакологически активными и достаточными для непосредственного воздействия на синаптическую передачу, опосредованную рецептором NMDA. К тому времени, когда кинуреновая кислота "распространится" вдали от мест ее производства, разбавленная на несколько порядков во внеклеточной жидкости и, в конечном итоге, в спинномозговой жидкости (CSF), ее уровни значительно упадут. Внеклеточные концентрации кинуреновой кислоты также будут снижаться при активном удалении из мозга и повторном поглощение клетками. Понимание механизма действия кинуреновой кислоты особенно сложно, так как у этого соединения, по-видимому, есть несколько биологических мишеней в дополнение к глутаматным рецепторам. Один из аргументов против преимущественной роли ингибирования рецептора NMDA заключается в том, что 7-хлоркинуреновая кислота, которая блокирует сайт коагониста глицина-B обладает примерно в 20 раз более высокой аффинностью, чем сама кинуреновая кислота. С другой стороны, сама 7-хлоркинуреновая кислота может не действовать как селективный антагонист глицина-B in vivo и даже усиливает активацию рецептора NMDA в эмбриональных клетках почек человека. Дифференциальная аффинность 7-хлоркинуреновой кислоты в сайтах связывания глицина различных подтипов рецепторов NMDA , возможные эффекты, специфичные для области мозга , и способность кинуреновой кислоты модулировать уровни внеклеточного глутамата в мозге еще более усложняет интерпретацию.
Никотиновые рецепторы
Какое влияние оказывает кинуреновая кислота на никотиновые рецепторы?
Другой потенциальной мишенью кинуреновой кислоты является α7-гомомерный никотиновый рецептор , хотя этот сайт также еще не был однозначно подтвержден исследователями. Другие исследователи использовали фармакологические средства, такие как галантамин - аллостерический усилитель функции никотиновых рецепторов α7, который действует как агонист в сайте и перекрывается с сайтом, на который нацелена кинуреновая кислота. Но этот препарат также ингибирует активность холинэстеразы и других эстераз в более высоких концентрациях , что, возможно, ограничивает его способность и участие α7-рецепторов в эффектах. кинуреновой кислоты. Кроме того, галантамин блокирует некоторые калиевые каналы , что может быть достаточным для объяснения его стимулирующего влияния на передачу нейронов и его очевидного изменения эффектов кинуренатата.
Какое влияние оказывает кинуреновая кислота на связанные с G - белком рецепторы?
Чтобы добавить к этим сложностям еще одну проблему стоит сказать, что кинуреновая кислота может также активировать связанный с G-белком рецептор. GPR35. Хотя этот белок обнаружен главным образом в иммунных клетках и желудочно-кишечном тракте, он встречается и в центральной нервной системе, где он расположен на астроцитах , и связан с ноцицептивными явлениями и нейротрансмиссией в гиппокампе.
Роль кинуренинов в развитии центральной нервной системы
Почему в тканях младенцев высокий уровень кинуренинов?
Природа и возможная функциональная роль кинуренинов в развивающемся мозге стали получать повышенное внимание в последние годы. Мозг плода содержит удивительно высокие концентрации нейроактивных кинуренинов по сравнению со взрослым мозгом. Поскольку содержание в мозге всех этих метаболитов резко падает сразу после рождения, высокие уровни в мозге плода, вероятно, происходят либо из материнского кровообращения, либо из плаценты. Тем не менее, различные сценарии могут объяснять высокие пренатальные уровни кинуренинов в мозге. Возможные варианты включают, например, относительно беспрепятственный транспорт кинуренина и / или 3-гидроксикинуренина из материнской крови или плаценты в мозг плода и, следовательно, устойчивую выработку нижестоящих метаболитов из-за высокой активности ферментов пути кинуренина в мозге плода.
Способны ли кинуренины проникать через гемато-энцефалический барьер?
Альтернативно или в дополнение, и в отличие от очень низкой способности кинуренинов проникать через гематоэнцефалический барьер в зрелом возрасте , полярные соединения кинуреновая кислота и хинолиновая кислота, полученные из матери или плаценты, могут относительно свободно проникать в мозг плода.
Какие механизмы влияния кинуренинового пути на развитие мозга?
Термин «заболевания нервно-психического развития» был предложен для обозначения расстройств, которые появляются в позднем детстве или в зрелом возрасте, но вызваны аномальным ранним развитием центральной нервной системы. В принципе, ранние нарушения развития могут иметь генетическое происхождение или быть вызваны неблагоприятными внешними воздействиями, включая бактериальные или вирусные инфекции, воздействие токсинов в окружающей среде или рационе питания или опыт стрессовых ситуаций. В настоящее время признано, что эти факторы напрямую влияют на путь кинуренина, по крайней мере, тремя основными способами. Во-первых, инфекции вызывают иммунный ответ, который вызывает выработку нескольких цитокинов, таких как интерферон-γ, интерлейкин-1β и фактор некроза опухоли-α (TNF-α). Эти, а также другие провоспалительные цитокины, в свою очередь, индуцируют TDO и KMO и, следовательно, увеличивают поток кинуренинового пути.
Факторы, влияющие на кинурениновый путь
Никотинамид
Какая связь между кинурениновым путем и синтезом никотинамида?
Кинурениновый путь инициируется окислительным метаболизмом триптофана и детально изучен с начала ХХ века. Первоначально он рассматривался главным образом, как путь синтеза никотинамида и, следовательно, никотинамид-адениндинуклеотида (NAD + ), который является важным ко-фактором для большого круга ферментов.
Витамин В6
Какую роль играет витамин В6 в пути кинуренина?
Путь кинуренина формировал связь между доступностью витамина B6 в пище и метаболизмом триптофана в рационе , поскольку многие из основных ферментов в каскаде были B6-зависимыми, причем дефицит B6 способствовал увеличению экскреции ксантуреновой кислоты , обнаруживаемой в моче. Никакой специфической биологической активности не было продемонстрировано для кинуренина и его катаболических продуктов, пока не было показано, что несколько метаболитов триптофана могут вызывать судороги при инъекции непосредственно в мозг. В ряде публикаций ранее сообщалось об аномальных концентрациях кинуренина при различных заболеваниях головного мозга, хотя эти результаты были интерпретированы с точки зрения их влияния на уровни триптофана и серотонина.
Микробиом кишечника и кинурениновый путь
Какое влияние оказывают бактерии кишечника на кинурениновый путь?
Поскольку исследователи уделяют все большее внимание взаимосвязи между желудочно-кишечным микробиомом и мозгом, причем, тысячи видов бактерий находятся под постоянным изменением и изменяются в зависимости от изменений в рационе и состоянии питания хозяина , поэтому важно изучить потенциальную роль микробов в метаболизме и функции пути кинуренина. Люди и большинство других млекопитающих не способны синтезировать триптофан, который поэтому считается «незаменимой» аминокислотой, напротив, триптофан легко неосинтезируется большинством растений и бактерий. Интересно, что бактерии также используют другие механизмы, которые объясняют образование и деградацию, соответственно, нейроактивных кинуренинов. Например, бактерии могут нео-синтезировать хинолиновую кислоту, а уникальные прокариотические ферменты могут разлагать кинуреновую кислоту. Бактериальный неосинтез хинолиновой кислоты начинается с конденсации иминоаспартата с дигидроксиацетоном, и последнее соединение также ингибирует α-амино-β-карбоксимуконат-ε-полуальдегиддекарбоксилазу (ACMSD). Обычно ACMS нециклически циклизуется в хинолиновую кислоту, но превращается в пиколиновую кислоту в присутствии ACMSD. Следовательно, ингибирование ACMSD бактериальным дигидроксиацетоном увеличивает синтез хинолиновой кислоты. Другим источником хинолиновой кислоты может быть антраниловая кислота (сначала превращенная в 3-гидроксиантраниловую кислоту с помощью антранилатоксидазы, и бактерии могут также вырабатывать хинолиновую кислоту неферментативно. Другими словами, заманчиво предположить, что микробно-регулируемый триптофан и кинуренины значительно влияют на функцию и дисфункцию центральной нервной системы у млекопитающих.
Влияние глюкокортикоидов и брассинов на кинурениновый путь
Какое влияние оказывают глюкокортикоидные гормоны и брассинины на кинурениновый путь?
Психологический стресс вызывает усиление синтеза и секреции надпочечниковых глюкокортикоидных гормонов, которые, в свою очередь, влияют на кинуренины как на периферии, так и в мозге. Некоторые встречающиеся в природе соединения, такие как брассинины, присутствующие в ряде овощей, могут ингибировать IDO и, таким образом, снижать активность на всем пути кинуренина.
Основные кинуренины
Хинолиновая кислота
Какое влияние на хинолоновую кислоту оказывают про - воспалительные цитокины?
Провоспалительные медиаторы, такие как TNFα, могут стимулировать выработку хинолиновой кислоты , а интерлейкин-1β потенцируют хинолинатную эксайтотоксичность , в то время как супрессоры воспаления, такие как интерлейкин-4, снижают хинолинатный неосинтез путем ингибирования индоламина 2,3-диоксигеназы (IDO) "выше по течению" метаболизма кинуренинового пути. Интересно отметить , что ряд производных индола и структурно родственные им агенты могут подавлять выработку хинолиновой кислоты путем ингибирования триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO).
Каким образом хинолиновая кислота связана с глутаматом?
К середине 70-х годов прошлого века в литературе стали появляться сообщения в поддержку представления о том, что глутамат, простая аминокислота, вероятно, является возбуждающим трансмиттером в центральной нервной системе. Кроме того, использование селективных антагонистов для блокирования возбуждения в синусах предполагало существование более одного подтипа глутаматных рецепторов. Во время скрининга нескольких десятков вновь синтезированных соединений агонистов особая активность была обнаружена в одном из них. Это соединение - пиридин-2,3-дикарбоновая кислота, также называемое хинолиновой кислотой и долгое время известное как основной компонент пути кинуренина, вызывало увеличение скорости нейронного возбуждения в коре головного мозга. Нейронное возбуждение блокировалось 2-амино-5-фосфонопентановой кислотой (AP5), как блокатора тех глутаматных рецепторов, которые были избирательно чувствительны к N-метил-D-аспартату (NMDA). Таким образом, хинолиновая кислота была идентифицирована как эндогенный, селективный агонист рецепторов NMDA. Несмотря на то, что хинолиновая кислота, безусловно, является агонистом рецепторов NMDA, различные подтипы рецепторов NMDA и комбинации субъединиц дифференциально чувствительны к этому метаболиту. Хинолиновая кислота относительно селективна в отношении NMDA-рецепторов в новой коре и гиппокампе, с гораздо более слабой активностью в мозжечке и спинном мозге, что коррелирует со слабостью активности хинолината в субъединицах NR2C и низкой экспрессии субъединиц NR2C и NR2B в мозжечке. Прямые эффекты хинолиновой кислоты опосредуются, главным образом, рецепторами NMDA, однако , хинолиновая кислота может также способствовать высвобождению и ингибировать повторное поглощение глутамата, потенциально способствуя активации рецепторов каината и AMPA, а также метаботропных глутаматных рецепторов. Кроме того, хинолиновая кислота обладает некоторым внутриклеточным действием, которое, вероятно, не зависит от мембранных рецепторов. Например, хинолиновая кислота увеличивает фосфорилирование нескольких белков, включая белки тау-филамента, которые участвуют в патогенезе болезни Альцгеймера.
Какая роль хинолиновой кислоты в оксидативном стрессе?
Хинолиновая кислота может генерировать активные формы кислорода, которые могут способствовать повреждению нейронов при патологических состояниях.
Какое влияние оказывает хинолиновая кислота на нейроны?
Уже известно, что NMDA вызывает эксайтотоксичность , повреждающую нейроны , что позволяет предположить, что перевозбуждение рецепторов NMDA может играть ключевую роль в этиологии нейродегенеративных расстройств, таких как как болезнь Альцгеймера или болезнь Хантингтона (HD), а также эпилепсия и инсульт. В соответствии со способностью выступать в качестве агониста NMDA-рецептора, было также обнаружено, что хинолиновая кислота вызывает эксайтотоксические повреждения нейронов, которые можно предотвратить с помощью селективного антагониста NMDA-рецептора 2-амино-7-фосфоногептановой кислоты (AP7). В результате этих исследований центр внимания биологических ролей хинолиновой кислоты в мозге стал сосредоточен на нарушениях, связанных с повреждением и дегенерацией нейронов.
От каких факторов зависит концентрация в тканях мозга хинолиновая, антраниловая и пиколиновая кислоты?
Одна из проблем, стоящих перед биологами, заключается в том, что традиционно известная и принятая исследователями схема метаболизма триптофана с помощью кинуренина не всегда согласуется с экспериментальными данными, что ставит фундаментальные вопросы относительно происхождения и расположения компонентов пути. Например, концентрация хинолиновой кислоты в головном мозге не снижается, как это предполагалось после фармакологического ингибирования или удаления генома кинуренин-3-монооксигеназы (КМО). Таким образом, несмотря на значительное повышение уровня кинуреновой кислоты в мозге (в 10 и даже в 100 раз), свидетельствующее о смещении метаболизма в направлении формирования нейропротекторного агента, введение селективного ингибитора КМО вообще не влияет на уровни хинолиновой кислоты в мозге. Даже полная геномная делеция КМО снижает уровень хинолиновой кислоты в мозге только примерно на 20%. В то же время в этих экспериментальных ситуациях уровни в мозге антраниловой кислоты и пиколиновой кислоты, двух метаболитов, которым до сих пор уделялось относительно мало внимания, увеличиваются в несколько раз.
Антраниловая кислота
Какую роль играет антраниловая кислота на процессы воспаления?
Вероятно, не только кинурениновая кислота, но и антраниловая кислота может оказывать благоприятное воздействие в патологических ситуациях, связанных с воспалением. Возможно, не случайно, что молекулярные структуры многих нестероидных противовоспалительных и анальгетических лекарственных средств, доступных в настоящее время, построены вокруг ядра антранилата.
Кинурениновая кислота
Какое влияние оказывает кинурениновая кислота на рецепторы глутамата?
Путем тестирования других соединений трансформации кинуренина был обнаружен второй метаболит - кинурениновая кислота, которая впоследствии была охарактеризована, как антагонист рецепторов глутамата, блокирующий действия глутамата, NMDA и хинолиновой кислоты, а также связанных с ним агонистов, которые, как считается, определяют другие подтипы глутаматных рецепторов, а именно квискваловую кислоту, действующую на так называемые рецепторы α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) и каиновую кислоту. В соответствии с демонстрацией того, что антагонисты NMDA-рецепторов предотвращают эксайтототоксичность и судороги , вскоре было показано, что кинурениновая кислота обладает выраженным нейропротективным и противосудорожным действием.
Индоламин-2,3 - диоксигеназа
Какую роль играет индоламин - 2,3 - диоксигеназа в трансформации триптофана?
В последнее время появился интерес к биологической функции одного из исходных ферментов в пути кинуренина, индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), которая превращает триптофан в кинуренин. Было показано, что IDO активируется интерфероном-ɣ во время иммунного ответа на инфекцию, ингибируя вредные воздействия инфекционного агента. Этот факт вызвал длительную дискуссию о том, был ли механизм антиинфекционного эффекта вызван истощением триптофана или накоплением кинуренина и его метаболитов, находящихся "ниже по течению" их трансформации.
Comments
Спасибо, очень нужная информация.
Добавить комментарий