Кишечные микробы и мозг ( по материалам статьи Emeran A. Mayer, 2014)

               Открытие объема и  сложности человеческого микробиома привело к  переоценке многих концепций здоровья и болезней, включая болезни, влияющие на . Растущее количество литературы продемонстрировало двухстороннюю передачу сигналов между мозгом и кишечным микробиомом, включающую множество нейрокринныех и эндокринных сигнальныех механизмов. В то время как психологические и физические стрессоры могут влиять на состав и метаболическую активность микробиоты кишечника, экспериментальные изменения в микробиоме кишечника могут влиять на эмоции и  поведение и связанные с нимт системы мозга. Эти результаты исследований привели к предположению, что изменения в микробиоме кишечника могут играть патогенетическую  роль при заболеваниях головного мозга человека, включая расстройства аутистического , тревожного и депрессивного спектров и даже хронический болевой синдром. Продолжающиеся крупномасштабные популяционные исследования кишечного микробиома и исследований изображений головного мозга ( нейровизуализация) , изучающие влияние модуляции кишечного микробиома на реакции мозга в ответ на эмоциональные стимулы, пытаются подтвердить или опровергнуть эти предположения.

            Традиционно, микроорганизмы не считались особенно важными для развития и функционирования ЦНС или патогенеза хронических заболеваний мозга, таких как аффективные расстройства , шизофрения, болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера. Часто цитируемая и замечательная способность паразита Toxoplasmosis gondii влиять на  системы мозга хозяина , связанные с защитным поведением и сексуальным влечением, манипулировать поведением  таким образом, который оптимизирует размножение паразита ( House et al., 2011) было признано интересным отклонением в распространенной догме о том, что следует рассматривать исключительно мозг для определения причин поведения и заболеваний самого головного мозга.  Одним исключением из традиционного представления было расстройство аутистического спектра (ASD) - заболевание головного мозга, которое давно подозревалось как связанное с измененной микробиотой кишечника ( Mayer et al., 2014 ).

             «Без микробиома» мировоззрение нейробиологии резко изменилось с открытием и характеристикой человеческого микробиома и, в частности, с кишечным микробиомом ( Human Microbiome Project Consortium, 2012).  Несмотря на то, что взаимодействия кишечника с мозгом изучались в течение десятилетий, мы получили обширную информацию о тесном взаимодействии между кишечной иммунной системой, кишечной нервной системой и кишечной эндокринной системой  ( Mayer, 2011.). Однако, эти результаты в значительной степени игнорировались сообществом психиатров и неврологов.

            Первоначальный скептицизм в отношении сообщений, указывающих на глубокую роль интактной кишечной микробиоты в формировании нейрохимии мозга и эмоционального поведения, привел к беспрецедентному изменению парадигмы в концептуализации многих психиатрических и неврологических заболеваний. Исследования на людях,  подтверждают идею о том, что существует связь между сложным миром микробиоты в нашем кишечнике и структурой и функциями мозга. Несмотря на то, что большинство опубликованных исследований передачи кишечного микробиома в мозг основаны на анализе микробиома из образцов кала, будущие исследования почти наверняка расширят объем исследований до образцов слизистой оболочки, взятых из разных областей желудочно-кишечного тракта.

             Накопленные данные, в основном из исследований на животных, позволяют предположить, что различные типы психологического стресса могут влиять на состав кишечной микробиоты. Например, сепарация от матери , условия сдерживания, скученность, тепловой стресс и акустический стресс - все это изменяет состав кишечной микробиоты. Кроме того, все больше данных свидетельствует о том, что микробиота может участвовать в контроле поведения, связанного со стрессовыми расстройствами.  Несколько экспериментальных условий были использованы для изучения роли кишечной микробиоты в доклинических моделях, включая активацию кишечного микробиома при приеме пробиотиков и антибиотиков, фекальный микробный трансплантат, а также сравнение поведения и биологических показателей у животных без микробов (в стерильной среде с момента рождения) и изучение микробиома без патогенов. 

             Прошло уже десять лет с тех пор, как (Sudo et al. (2004 ) обнаружили, что у свободных от бактерий мышей наблюдается преувеличенная реакция оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник на сдерживающий стресс, эффект, который был отменен моноколонизацией с определенным видом Bifidobacterium . Это наблюдение побудило ряд исследовательских групп изучить роль микробиоты кишечника хозяина в функции ЦНС. Несмотря на явно преувеличенные нейроэндокринные реакции на стресс, у "безмикробных"  мышей, подверженных воздействию более экологически значимых стрессоров, таких как новые и аверсивные среды ( светлая / темная коробка, открытое поле), наблюдалось последовательное изменение  поведения, в частности, ослабление выраженности тревоги. Этот фенотип был подвержен изменению, когда животные были колонизированы в начале жизни ( Clarke et al., 2013 ). Интересно, что последние исследования на животных без микробов на стресс-чувствительном штамме крысы F344 показали сходные преувеличенные нейроэндокринные ответы, но также выявили и активацию поведения, подобного тревожности. Более того, недавно было показано, что кратковременная колонизация свободных от микробов мышей во взрослом возрасте снижает поведение, подобное тревожности ( Nishino et al., 2013). В совокупности становится ясно, что исследования на животных, не содержащих микробов, ясно показывают связь между микробиотой кишечника и стрессом и поведением, связанным с тревогой, причем на характер этих отношений влияют временные, половые, деформационные и видовые факторы.

          Растущее число исследований также демонстрирует  изменения экспрессии генов в различных областях мозга у мышей без микробов. Чаще всего отмечается снижение экспрессии в гиппокампе BDNF - ключевого белка, участвующего в пластичности нейронов, наблюдается у мышей без микробов по сравнению с традиционно выращенными или обычными (то есть у мышей без микробов, колонизированных нормальной микробиотой кишечника мыши). Аналогичные изменения в экспрессии BDNF также были зарегистрированы после введения антибиотика. Изменения в передаче сигналов нейротрансмиттеров, включая нейротрансмиттеры и связанные с ними метаболиты и рецепторы нейротрансмиттеров, также были описаны в определенных областях мозга мышей, не содержащих микробов. 

         Отмечено, что гены, не связанные с зародышами, активировали гены, связанные с цитратным циклом (синаптическая долговременная потенциация, метаболизм стероидных гормонов и передача сигналов с циклическим аденозин-5-фосфатом). Интересно подчеркнуть , что в этих исследованиях мозжечок и гиппокамп демонстрировали  сильные изменения в экспрессии генов, но гипоталамус - область мозга, явно , участвующая в ответной реакции на стресс, почти не обнаружил дифференциальной экспрессии генов.

        Некоторые поведенческие и биохимические параметры (включая тревожность, общительность, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и метаболизм триптофана) могут быть обратимы у свободных от бактерий мышей путем реколонизации с помощью обычной микробиоты или пробиотического лечения, но другие не оказываются зависимыми  от восстановления нормальной микробиоты (включая концентрацию 5-HT и социальное познание). Действительно, считалось, что обратимость анксиолитического фенотипа у мышей без микробов гарантируется только в том случае, если реколонизация происходит в течение "критического временного окна" в раннем возрасте / в подростковом возрасте ( Neufeld et al., 2011 ; Clarke et al., 2013 ). 

        Введение антибиотиков в раннем возрасте у грызунов не повторяет многие поведенческие фенотипы, свободные от микробов. Одним из факторов, способствующих этой ограниченной трансляционной релевантности, является тот факт, что у свободных от микробов животных наблюдаются серьезные изменения в функции желудочно-кишечного тракта, в том числе заметное  расширение проксимального отдела толстой кишки и изменения в ее подвижности , а также и в иммунной системе, что, по-видимому, также оказывает важное влияние на мозг. Тем не менее, исследования без микробов эффективны тем, что они определенно проверяют, участвует ли микробиота в определенном аспекте функции мозга. Исследования также подтверждают концепцию, согласно которой поведение животных, не содержащих микробов, подвержено изменениям даже во взрослом возрасте.

       Все больше доказательств, полученных в исследованиях на грызунах, также подтверждают роль кишечного микробиома в модуляции эмоционального поведения.  На животных моделях был исследован ряд пробиотиков. Bifidobacterium и Lactobacillus, которые  являются основными родами, оказывающими благотворное влияние на поведение, ослабляя проявления тревожности и депрессии. Однако даже в пределах бактериальных родов наблюдаются заметные различия штаммов, и только несколько штаммов имеют какие-либо положительные эффекты.  Ждительное  лечение с помощью Bifidobacterium infantis ослабляло вызванные стрессом иммунные изменения в раннем возрасте и депрессивное поведение во взрослом возрасте ( Desbonnet et al., 2010 ). Также было показано, что ROO52 уменьшает тревожное поведение и восстанавливает память.

      Модуляция желудочно-кишечной микробиоты у человека с помощью пищевых продуктов, добавок (включая пробиотики и пребиотики) или лекарств (включая антибиотики) может использоваться в качестве экспериментальных зондов для более механистических исследований взаимодействия микробиома кишечника с мозгом.  Манипуляции с кишечными бактериями с помощью антибиотиков используют для улучшения работы мозга при энцефалопатии печени. Пациенты с энцефалопатией печени имеют различные изменения в когнитивной функции, вероятно, из-за кишечных микробных метаболитов, которые не эффективно очищаются больной печенью. У пациентов с умеренной печеночной энцефалопатией 8-недельное пероральное лечение неабсорбируемым антибиотиком было связано с улучшением когнитивной функции на основе набора стандартизированных тестов ( Bajaj et al., 2013).  Эти когнитивные изменения произошли в отсутствие серьезных изменений в общем составе микробиома при анализе основных компонентов. Однако,  метаболические изменения были обнаружены в сыворотке крови. В частности, короткоцепочечные жирные кислоты, основной продукт метаболизма кишечной микробиоты с хорошо известным воздействием на нервную систему, были увеличены. Авторы выдвинули гипотезу, что изменения в профилях жирных кислот на периферии могут соответствовать более благоприятным профилям жирных кислот мозга, как механизма для улучшения состояния когнитивной сферы. Лечение печеночной энцефалопатии тем же антибиотиком в открытом исследовании было связано с измененной функциональной связностью во время выполнения когнитивного задания и изменениями целостности белого вещества (измеренными по фракционной анизотропии) ( Ahluwalia et al., 2014).  Эти изменения подтверждают предыдущую работу на животных моделях, в которых лечение антибиотиками было связано как с изменениями поведения, так и с изменениями в нейрохимии.

          Пробиотики используются широко населением ; и как потребительские товары, они представляют срьезную индустрию ( более  20 миллиардов долларов по всему миру). Однако, несмотря на многие явно необоснованные утверждения, пробиотические эффекты на структуру и функцию кишечной микробиоты человека были изучены только на нескольких конкретных штаммах, и наше понимание их влияния на клинические симптомы далеко не полное. Было показано, что некоторые пробиотики полезны для специфических желудочно-кишечных и глобальных симптомов при синдроме раздраженного кишечника, состоянии хронической боли, характеризующемся нарушением регуляции оси кишечника. Являются ли эти изменения результатами  прежде всего периферических эффектов в кишечнике или центральными эффектами, неизвестно.

          При синдроме хронической усталости другое расстройство взаимодействия мозга и тела, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследованиепробиотика, содержащего Lactobacillus, уменьшило тревожность, но не симптомы депрессии, в группе активного лечения и увеличило относительную распространенность Bifidobacterium иLactobacillus в кале ( Rao et al., 2009).  Были опубликованы два небольших исследования влияния пробиотиков на настроение и когнитивную сферу  у здоровых людей, оба из которых предполагают влияние на ось мозга микробиома. В первом пробиотик, содержащий лактобациллы и бифидобактерии,сравнивали с плацебо у здоровых добровольцев, измеряя симптомы настроения с помощью шкалы тревожности и депрессии.  Процент снижения общего балла шкалы тревожности и депрессии в больнице был выше в группе с пробиотиками.  Во втором исследовании эффектымолочнокислого напитка, содержащего Lactobacillus, сравнивали с плацебо, без значительных групповых изменений настроения.

           МРТ можно использовать у людей для наблюдения изменений в реакции мозга после пробиотических или антибиотических вмешательств. Влияние ежедневного потребления пробиотиков на реакцию мозга на задачу распознавания эмоций было описано у здоровых женщин. Изменения в активности мозга не зависели от самооценок желудочно-кишечных симптомов, что указывает на то, что центральный эффект маловероятен из-за улучшения ощущения пищеварения.