Классификация нейропептидов - блог доктора Минутко

      На классификацию нейропетидов повлияла история их открытия.  По своей функции, месту синтеза. мишеней  и структуре все нейропептиды, включая медиаторы и гормоны, подразделяются на 18 семейств. В некоторых из этих семейств по 20-30 различных нейропептидов. Эти вещества отнесены к нейропептидам потому, что все они образуются также определенными нейронами  мозга или ,как эндорфины, в гипофизе , выступая затем в качестве нейромодуляторов, и оказывая то или иное нейротропное или даже психотропное действие. Можно выделить несколько классикационных подходов.

Гипоталамические рилизинг-факторы

        Гипоталамус - это область мозга, которая содержит несколько типов нейронов, ответственных за выделение различных гормонов. Гипоталамус расположен ниже таламуса, но чуть выше ствола мозга,  размером примерно с миндаль.

        Гипоталамус отвечает за некоторые метаболические процессы и аналогичные действия вегетативной нервной системы и синтезирует и секретирует нейрогормоны или нейропептиды. Эти типы пептидов часто называют высвобождающими ( релизинг ) гормонами или гормонами гипоталамуса, которые в свою очередь стимулируют или ингибируют секрецию гормонов гипофиза.

        Гипоталамус контролирует температуру тела, голод и важные аспекты поведения родителей и привязанности, жажду, усталость, сон и циркадные ритмы. Все секретируемые пептиды высвобождаются в кровь в капиллярах и немедленно перемещаются в воротные вены во второе капиллярное русло в передней доле гипофиза, где они оказывают свое влияние. Нейропептиды высвобождаются в виде периодических "всплесков" ( выбросах) , поэтому заместительная гормональная терапия этими гормонами не работает, если замены не вводятся также в "всплесках".

- GHRH: гормон, высвобождающий гормон роста ; также известный как фактор, высвобождающий гормон роста (GRF, GHRF), соматолиберин или соматокринин; GHRH представляет собой смесь двух пептидов, один из которых содержит 40 аминокислот, а другой 44;  GHRH стимулирует клетки в передней доле гипофиза секретировать гормон роста (GH) и высвобождать путем связывания с рецептором GHRH (GHRHR) на клетках в передней части гипофиза.

-  CRH: кортикотропин-рилизинг-гормон; также известный как кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF) или кортиколиберин; CRH представляет собой пептид из 41 аминокислоты. CRH действует на клетки в передней доле гипофиза, высвобождая адренокортикотропный гормон . CRH также синтезируется плацентой и, по-видимому, определяет продолжительность беременности. Он также может играть роль в предотвращении иммунной атаки против плода на Т-клетки матери. Портальная система переносит CRH к передней доле гипофиза, где стимулирует кортикотропы к выделению адренокортикотропного гормона ( ACTH) и других биологически активных веществ (β-эндорфин). АCTH  стимулирует синтез кортизола, глюкокортикоидов, минералокортикоидов и DEHA. CRH может подавлять аппетит, усиливать субъективные ощущения тревоги и выполнять другие функции, такие как повышение концентрации внимания

- GnRH: гонадотропин-рилизинг-гормон (pyro Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH) ( также известный как гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон - HRH и люлиберин) -  cекреция гонадотропин релизинг гормона  в начале полового созревания вызывает половое развитие, и с тех пор она необходима для нормальной сексуальной физиологии как у мужчин, так и у женщин; у обоих полов его секреция происходит в периодических импульсах, обычно происходящих каждые 1-2 часа.

- TRH: тиреотропин-рилизинг гормон (трипептид: pGlu-His-Pro-NH2) - стимулирует выброс тиреотропного гормона и пролактина, когда он достигает передней доли гипофиза

- Соматостатин (смесь двух пептидов, одна из 14 аминокислот, другая из 28); соматостатин действует на переднюю долю гипофиза и ингибирует выброс гормона роста (GH) и выброс  тиреотропного гормона (TSH); соматостатин также секретируется клетками поджелудочной железы и кишечника, где он ингибирует секрецию множества других гормонов.

- Дофамин ( дофамин является производным аминокислоты тирозина); в гипоталамусе ингибирует выброс пролактина (PRL) из передней доли гипофиза..

·         Гормоны гипофиза

ACTH: адренокортикотропный гормон

aMSH: а-меланоциты стимулирующий гормон

β-эндорфин

GH: гормон роста

PRL: пролактин

FSH: фолликулостимулирующий гормон

LH:    лютеинизирующий гормон

TSH: тиреотропин [тиреотропный гормон]

·         Опиатные пептиды

β-эндорфин

Динорфин

Leu-энкефалин

Met-энкефалин

·         Нейрогипофизарные пептиды

Окситоцин

Вазопрессин

·         Нейрональные и эндокринные пептиды

-  ANF: предсердный натрийуретический пептид

- BNP представляет собой полипептид из 32 аминокислот, который секретируется желудочками сердца в ответ на растяжение сердечной мышцы, пептид относится к семейству натрийуретических пептидов, которые содержат три структурно связанных паракринных фактора: натрийуретические пептиды предсердия, мозга и С-типа; как предсердные, так и мозговые натрийуретические пептиды секретируются в предсердиях и желудочках сердца, тогда как пептид С-типа секретируется в кости; BNP совместно секретируется вместе с N-концевым фрагментом из 76 аминокислот (NT-proBNP), который является биологически неактивным; BNP представляет собой подковообразный пептид из 32 аминокислот, который связан дисульфидным мостиком, образованным между аминокислотами 10 и 26 и полученным путем расщепления крупных предшественников - препро и прогормонов; BNP активирует трансмембранную гуанилилциклазу, рецептор натрийуретического пептида-A (NPR-A);  Активированный NPR-A, в свою очередь, производит второй мессенджер cGMP, который запускает эффекторы, которые опосредуют его сердечные функции.

- CGRP: пептид, связанный с геном кальцитонина - представляет собой нейропептид из 37 аминокислот с сильными сосудорасширяющими и кардиоэкситаторными свойствами, опосредованными рецептором.  α-CGRP представляет собой пептид из 37 аминокислот, образованный из альтернативного сплайсинга гена кальцитонина / CGRP, расположенного в хромосоме 11. Менее изученный β-CGRP отличается тремя аминокислотами (у человека) и кодируется в отдельном гене. Это было обнаружено, когда было показано, что альтернативный процессинг РНК-транскриптов из гена кальцитонина приводит к образованию отдельных мРНК, кодирующих CGRP. Человеческая форма CGRP была выделена из ткани щитовидной железы пациентов с медуллярным раком щитовидной железы. CGRP принадлежит к семейству регуляторных пептидов, которое также включает адреномедуллин и амилин. CGRP состоит из амино-концевой дисульфидной мостиковой петли между аминокислотами 2 и 7, за которой следует альфа-спираль между аминокислотами 8 и 18 и плохо определенный поворот между остатками 19 и 21. Карбоксильные и амино-концы CGRP могут независимо взаимодействовать с его рецепторы. Функции CGRP связываются с двумя рецепторами, связанными с G-белком, CGRP1 и CGRP2. Одной из основных функций CGRP является расширение сосудов сердечной мышцы. Чтобы достичь этого, CGRP сначала связывается с рецептором CGRP1, что приводит к выработке цАМФ, который, в свою очередь, активирует протеинкиназу A (PKA). PKA фосфорилирует и открывает калиевые каналы, которые вызывают расслабление мышц. CGRP широко распространен в центральной и периферической нервной системе. Он вызывает расслабление сосудов посредством связывания с рецептором CGRP1 и может играть роль в контроле артериального давления. CGRP также защищает повреждение тканей посредством своих сосудорасширяющих функций, влияет на активность воспалительных клеток, привлекая больше клеток в месте воспаления, играет роль вгенезе  мигрени во время болезненных фаз заболевания и играет защитную роль в сердечной ткани.

- VIP: вазоактивный кишечный пептид содержит 28 аминокислотных остатков; этот нейропептид принадлежит к суперсемейству глюкагонов / секретинов, которые являются лигандами рецепторов, связанных с белками класса G G. VIP вырабатывается во многих тканях позвоночных, включая кишечник, поджелудочную железу и супрахиазматические ядра гипоталамуса в головном мозге; стимулирует сократительную способность сердца, вызывает расширение сосудов, повышает гликогенолиз, снижает артериальное давление и расслабляет гладкие мышцы трахеи, желудка и желчного пузыря; пептид имеет период полураспада (t½) около двух минут в крови.

 

·         Циркулирующие пептиды

Ангиотензин

Брадикинин

·         Гастроинтестинальные и нейропептиды

- CCK: холецитокинин - также называемый панкреозимином, представляет собой пептидный гормон, обнаруживаемый в тонкой кишке, который составляет классическую триаду гормонов кишечника вместе с гастрином и секретином. CCK секретируется в кровь после приема пищи и играет важную роль в проглатывании, всасывании,  подвижности кишечника , передаче сигналов сытости, ингибировании секреции желудочной кислоты и переваривании пищи. Стимулирует переваривание жиров и белков. CCK синтезируется I-клетками в эпителии слизистой оболочки тонкой кишки и секретируется в двенадцатиперстную кишку, первый сегмент тонкой кишки, где он вызывает выделение пищеварительных ферментов и желчи из поджелудочной железы и желчного пузыря. Он также действует как ингибитор  голода. Считается, что он также играет важную роль в стимулировании лекарственной толерантности к опиоидам, таким как морфин и героин, и частично участвует в переживаниях гиперчувствительности боли во время отмены опиоидов. CCK был открыт в 1928 году из-за его способности вызывать сокращение желчного пузыря. CCK - это нейропептид, который принадлежит к семейству гормонов, идентифицированных по количеству аминокислот, например, CCK58 и CCK33. Prepro-CCK, аминокислотный пептид a115, сначала расщепляется на pro-CCK, что, в свою очередь, приводит к CCK58, основной обработанной форме CCK, которая предполагает конфигурация спираль – поворот – спираль . CCK связывается с рецепторами CCK на клеточной мембране, которые при активации увеличивают оборот фосфатидилинозита, что приводит к высвобождению внутриклеточного кальция. Высвобождаемый кальций вызывает повышенную секрецию фермента либо непосредственно, либо через активацию протеинкиназы С.

Гастрин

GRP: пептид, высвобождающий гастрин

Мотилин

Нейротензин

Субстанция K; Субстанция Р (тахикинины)

          Пептиды тахикининов относятся к большому семейству нейропептидов, обнаруженных у широкого спектра видов, от амфибий до млекопитающих. Название этого семейства пептидов происходит от их способности быстро вызывать сокращение кишечной ткани. Семейство тахикининов характеризуется общей С-концевой последовательностью Phe-X-Gly-Leu-Met-NH 2где X представляет собой либо ароматическую, либо алифатическую аминокислоту. 

          Все тахикининовые пептиды вызывают гипотензию, сокращение гладких мышц кишечника и мочевого пузыря и секрецию слюны у млекопитающих. Гены, которые кодируют белки-предшественники, называемые препротахикининами, дифференцированно сплайсированы для получения различных наборов пептидов, а белки-предшественники подвергаются посттрансляционной обработке с помощью протеаз для получения меньших пептидов. 

          Нейрокинины являются частью семейства тахикининовых пептидов и включают в себя нейрокинины B,  субстанцию  P, Физалаемин и Эледоизин.  Нейрокинины ( субстанция  P, нейрокинин A, нейрокинин B) и рецепторы нейрокининов - NK1 и NK3 - в значительной степени экспрессируются в ядре одиночного тракта (NST), где они участвуют в центральной регуляции висцеральной функции. Нейрокинин А участвует в регуляции кроветворения, в то время как нейрокинин В известен своей ролью медиатора передачи боли. Нейрокинин A также очень похож по своей структуре на субстанцию  P и производит некоторые из тех же биологических воздействий, что и субстанция  P. Нейрокинин A является мощным бронхоконстриктором. В кишечнике Нейрокинин А вырабатывается внутренней кишечной нервной системой.

·         Гастроинтестинальные и пептиды поджелудочной железы

Глюкагон

PP: полипептид поджелудочной железы

·         Только нейрональные пептиды (?)

- Галанин (GAL)  представляет собой нейропептид, обнаруживаемый как в центральной, так и в периферической нервной системе, который участвует в нормальном росте и развитии нервной системы и является критически важным для восстановления нервной функции после повреждения нерва. мРНК, кодирующая галанин, состоит из 5'-части, кодирующей сигнальную последовательность, за которой следует сайт расщепления Lys-Arg, затем пептид галанина длиной 29 аминокислот, за которым следует Gly-Lys-Arg на С-конце, содержащий амидный донор Gly и сайт расщепления Lys-Arg. За кодирующей галанин частью мРНК следует 180 оснований, кодирующих пептид длиной 60 аминокислот, названный пептидом, ассоциированным с сообщением о галанине (GMAP). Пептид, ассоциированный с сообщением о галанине (GMAP), является фланкирующим пептидом в препрогаланине млекопитающего, расположенном на С-конце галанина (GAL). GMAP обычно колокализуется с галанином в центральной нервной системе, а также в периферической нервной системе. Впервые пептид был выделен из кишечника свиньи в 1983 году, а вскоре был идентифицирован в других тканях, включая ЦНС. Впоследствии ген галанина человека был клонирован в 1988 году. Галанин человека состоит из 30 аминокислот со свободной карбоновой кислотой на С-конце, тогда как все другие известные типы галанина состоят из 29 аминокислот с амидом С-конца. Галанин в основном проявляет свои эффекты через рецепторы, связанные с G-белком, и способен открывать K + -каналы и гиперполяризованные нейроны, ингибировать активность аденилатциклазы, ингибировать потенциал-управляемые Ca2 + -каналы, ингибировать обмен фосфоинозитидов и регулировать высвобождение дофамина, норадреналина, ацетилхолина и глутамат. Кроме того, галанин изменяет высвобождение нескольких нейротрансмиттеров в ЦНС. Галанин, по-видимому, регулирует уровни как жира, так и глюкозы путем изменения уровня гормонов в плазме, участвующих в поддержании гомеостаза питательных веществ и массы тела. Пептид также оказывает модулирующее влияние на восприятие боли (ноцицепция) и стимулирует высвобождение гормона роста (GH), пролактина и лютеинизирующего гормона (LH) из гипофиза. На периферии галанин ингибирует секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы и сокращает или расслабляет различные гладкие мышцы желудочно-кишечного тракта.

- Нейромедин К

- NPY: нейропептид Y  - нейропептидный нейротрансмиттер из 36 аминокислот, обнаруженный в мозге и вегетативной нервной системе человека;  пептид в основном вырабатывается нейронами симпатической нервной системы и служит сильным вазоконстриктором, а также вызывает рост жировой ткани. В мозге он экспрессируется   в различных структурах ,  включая гипоталамус; считается, что он выполняет несколько функций, таких как увеличение потребления пищи и накопление энергии в виде жира, уменьшение беспокойства и стресса, уменьшение восприятия боли, влияние на циркадный ритм, уменьшение добровольного потребления алкоголя, снижение артериального давления и контроль эпилептических припадков.

- PYY: пептид YY  - также известен как пептид тирозин тирозин или пептид поджелудочной железы YY3-36, кодируется геном PPY; пептид YY представляет собой короткий пептид из 36 аминокислот, который выделяется клетками в подвздошной кишке и толстой кишке в ответ на кормление,  по - видимому , для того, чтобы уменьшить аппетит .

·         Только эндокринные пептиды (?)

Кальцитонин

Инсулин

Секретин

Паратиреоидный гормон

Примечание : (?) Указывает на то, что классификационный подход еще не определен и возможны изменения в будущем.

          Последние  усовершенствования в технологиях, используемых в геномике и протеомике, позволяющие открывать и изучать нейропептиды, привели к множеству вновь обнаруженных функциональных пептидов, присутствующих в нейросистеме различных видов, включая людей. В частности, использование наноразмерной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией позволило провести структурное определение нейропептидов у различных видов на более низких уровнях, чем это было возможно ранее .Поскольку пептиды, синтезируемые в нервной системе, служат мессенджерами и модуляторами многочисленных биологических процессов, важно понимать, как эти пептиды продуцируются и как они действуют. Поскольку неточный синтез нейропептидов или трансдукция сигнала могут привести к дисфункции или гибели организма, знание структуры встречающихся в природе нейропептидов необходимо для расшифровки того, как обрабатываются предшественники нейропептидов и как они функционируют. Ниже приведен список некоторых новых нейропептидов.

-  Агути-родственный белок (AGRP) или Агути-родственный пептид (AgRP).

-  Регулируемый транскриптом пептид кокаина и амфетамина (CART)

- Эндоморфин-1 и -2

- 5-HT-модуль (5-HTm)

- Гипокретины / орексины

- Ноцицептин/ орфанин FQ -  нейропептид из 17 аминокислот, эндогенный лиганд для рецептора ноцицептина (NOP, ORL-1), происходит из белка препроноцицептина, а также из 2 других пептидов, ноцистатина и ноцилла. Ген, кодирующий препроноцицептин, находится у человека на Ch8p21. Ноцицептин, связанный с опиоидом , не действует на классические опиоидные рецепторы mu, каппа и дельта-опиоидные рецепторы, и его действия не противодействуют опиоидному антагонисту налоксону. Ноцицептин является сильным противоболевым средством. Ноцицептин широко распространен в ЦНС и обнаруживается во многих областях гипоталамуса, ствола головного мозга и переднего мозга, а также в вентральном и дорсальных  рогах спинного мозга. Ноцицептин действует на рецептор ноцицептина (NOP1), ранее известный как ORL-1. Рецептор также широко распространен в мозге, в том числе в коре, переднем обонятельном ядре, латеральной перегородке, гипоталамусе, гиппокампе, миндалевидном теле, центральном сером ядре, ядрах понтина, межпеданкулярном ядре, черной субстанции, рафовом комплексе, locus coeruleus и спинном мозге. Ноцицептин ослабляет боль, вызванную простагландином Е2. Ноцицептин относится к динорфину А, пептидному 17-мерному лиганду -опиоидного рецептора. Динорфин А также связывает ORL1, но с аффинностью в 100 раз ниже, чем ноцицептин. Орфанин FQ2 представляет собой другой биологически активный пептид 17-мер, полученный из того же предшественника ноцицептина, как преноцицептин.Ноцицептин ослабляет боль, вызванную простагландином Е2.

- Ноцистатин - представляет собой нейропептид, кодируемый геном для предшественника ноцицептина / орфанина FQ. Ноцистатин блокирует вызванную ноцицептином аллодинию и гипералгезию и ослабляет боль, вызванную простагландином Е2. Ноцистатин представляет собой карбоксиконцевой гексапептид ноцистатина (Glu-Gln-Lys-Gln-Leu-Gln), который консервативен у бычьих, человеческих и мышиных видов, которые обладают активностью, блокирующей аллодинию. Ноцистатин - это новый биологически активный пептид, полученный из того же предшественника, что и ноцицептин. Ноцистатин не связывается с рецептором ноцицептина. Ноцицептин и ноцистатин могут играть противоположную роль в передаче боли.

- Секретоневрин - представляет собой нейропептид из 33 аминокислот, полученный из секретогранина II (хромогранин C, CHGC). Пептид представляет собой фрагмент секретогранина II, содержащий аминокислоты с 154 по 186. Он участвует в хемотаксисе моноцитов и эозинофилов (сравнимых по эффективности с IL8) и эндотелиальных клеток и в регуляции пролиферации эндотелиальных клеток. Самые высокие уровни секретоневрина обнаруживаются в передней части гипофиза, за ним следует мозговое вещество надпочечников и гипоталамус задней доли гипофиза (в 2–6 раз более низкие уровни в других исследованных областях мозга). Было показано, что секретоневрин обладает мощной ангиогенной активностью in vivo на модели роговицы мыши и in vitro в трехмерном геле, а также стимулирует высвобождение дофамина из центральных полосатых нейронов и базальных ганглиев. Secretoneurin - это нейропептид, вырабатываемый в мозге, мозговом веществе надпочечника и других эндокринных тканей путем протеолитической обработки секретогранином II. Секретоневрин действует как прямой ангиогенный цитокин, ингибирует апоптоз эндотелиальных клеток (EC), стимулирует пролиферацию EC и активирует систему митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и путь Akt

- Урокортин -   представляет собой пептид из 40 аминокислот, который у людей кодируется геном UCN, членом семейства саувагин / кортикотропин-рилизинг-фактора / уротензина I.Он структурно связан с геном кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF), а кодируемый продукт является эндогенным лигандом для рецепторов CRF типа 2. Считается, что он отвечает за влияние стресса на аппетит. Урокортин является сильным анорексигенным пептидом, который вызывает двигательную активность, подобную питанию, при центральном или периферическом введении голодным животным. Урокортин относится к семейству кортикотропин-рилизинг-факторов (CRF), которое включает в себя CRF, уротензин I, саувагин, урокортин II и урокортин III.

- Пролактин - релизинг пептид  (PrRP ) - представляет собой пептидный гормон, который у людей кодируется геном PRLH. PrRP стимулирует высвобождение пролактина (PRL) и регулирует экспрессию пролактина посредством связывания с пролактин-высвобождающим пептидным рецептором (GPR10).

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв