Ревматоидный артрит (RA) является аутоиммунным заболеванием, проявляющим значительную клиническую гетерогенность. Существуют различные методы лечения ревматоидного артрита, в том числе противоревматические препараты, модифицирующие болезнь (DMARD), глюкокортикоиды, нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID) и ингибиторы воспалительных цитокинов (ICI), обычно связанные с дифференцированными клиническими эффектами и характеристиками.
Ревматоидный артрит (RА) считается наиболее распространенным воспалением суставов. Большинство доказательств, полученных из генетики, анализа тканей, моделей и клинических исследований, указывают на этиологию, связанную с нарушением регуляции иммунной системы и повреждению тканей стромы, которые способствуют распространению хронического воспаления и разрушения суставов.
Продромальная фазе RA, которая длится от нескольких месяцев до нескольких лет, может характеризоваться наличием циркулирующих собственных антител, увеличением концентрации и вовлечением широкого диапазона цитокинов и хемокинов воспаления и измененным метаболизмом.
Начало болезни характеризуется воспалением синовиальной оболочки суставов и , прогрессирующей системности, влияющей на сосудистую сеть, обмен веществ и кости.
RA проявляется симметричным воспалением синовиальных суставов, при этом чаще всего поражаются мелкие периферические суставы. Синовиальная жидкость обогащается лейкоцитами и цитокинами, а воспаленная синовиальная оболочка превращается в воспалительный паннус - патологический слой ткани, содержащей кровеносные сосуды, который проникает в пространство между костями, покрывая кости и хрящи. Без лечения RA разрушает суставной хрящ и кость, вызывая хроническую боль, тугую подвижность, прогрессирующую потерю функции, инвалидность и, как только происходит сращение костей, стойкие деформации. У 40% пациентов развивается внесуставной RA, который варьируется от системных признаков, таких как воспаление сосудов, поражению отдельных органов, например легкого (интерстициальное заболевание легких) или сердца (перикардит).
Целевая иммунотерапия и агрессивные стратегии существенно улучшили результаты терапии и представления о патогенезе но кардинального лечения этого заболевания сегодня не существует .
Нарушение иммунной регуляции было впервые предложено в качестве основного звена патогенеза RA благодаря обнаружению антител против иммуноглобулина G (IgG), известных как RFs, первоначально Е. Waaler , а затем более полно описанными H. Rose в 40-х годах прошлого века. Сегодня аутореактивность как ключевой компонент патогенеза доминирует в концептуальном ландшафте RA, хотя другие механизмы, как иммунологические, так и тканевые, явно способствуют патогенезу этого заболевания.
Таким образом, RA характеризуется признаками нарушения врожденного иммунитета, включая активацию комплемента, опосредованную иммунным комплексом; адаптивные иммунные ответы против «собственных» антигенов, затрагивающих преимущественно посттрансляционно модифицированные белки; дисрегулированные цитокиновые сети ( Firestein , 2012 ).
Вероятно, RA начинается с генетического фона высокого риска, который в сочетании с эпигеномными метками, способствуют наследуемости и хроническому течению болезни , и стохастическим воздействием окружающей среды, которое создает неоэпитопы, запускают каскад событий, вызывающих синовит и, в конечном итоге, хронический деструктивный артрит. Скорее всего, RA можно считать синдромом с общим клиническим фенотипом, возникающим в результате различных путей, действующих по-разному, хотя часто с частичным совпадением, у отдельных пациентов.
Основными клетками, участвующими в патогенезе RA, являются CD4 +Т-клетки (в основном клетки Th1 и клетки Th17), фибробласты, такие как синовиоциты (FLS), макрофаги и В-клетки. Другие аутоиммунные клетки, такие как дендритные клетки, нейтрофилы, тучные клетки и моноциты, также вносят вклад в патогенез RA.
RA - это заболевание, при котором диагностика основывается на клинических, рентгенологических и лабораторных данных, включая наличии RF в сыворотке крови.
Общие изменения, связанные с активным заболеванием, включают анемию хронического заболевания (ACD; также называемую анемией хронического воспаления), тромбоцитоз и иногда легкий лейкоцитоз.
Показатели общего анализа крови в диагностике и патогенезе ревматоидного артрита
При RA существует повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний, включая неходжкинскую лимфому. Синдром Фелти с нейтропенией и спленомегалией встречается очень редко.
Эритроциты
При RA наблюдается повреждение плазматических мембран эритроцитов в результате перекисного окисления полиненасыщенных жирных кислот и изменений в белках. Предполагается, что уровень активных форм кислорода (ROS) у пациентов с RA выше, чем у здоровых людей. Известно, что MDA, который является одним из конечных продуктов перекисного окисления липидов, может усилить жесткость плазматической мембраны эритроцитов. Это ухудшает способность клеток изменять форму. Движение фосфатидилосерина из внутреннего во внешний слой под действием свободных радикалов влияет на потерю текучести мембраны.
Увеличение агрегации эритроцитов является типичным для RA, и его оценка по скорости оседания эритроцитов (ESR) является частью диагностики активности DAS 28-4, с низкой корреляцией с эритроцитами , которая не дискриминирует факторы, которые увеличивают агрегацию этих клеток крови. Отмечено, что плазменные факторы: Igs и Fb повышают агрегацию, поскольку RI изменяется, это снижает эффективность процесса в отношении агрегации. Пациенты с активным RA имеют повышенную агрегацию эритроцитов со значениями модификаций, связанных с индексом активности DAS 28-4, что можно считать показателем активности RA
Исследователи полагают, что гемореологический профиль, состоящий из деформируемости эритроцитов, вязкости крови и плазмы и текучести мембран эритроцитов может изменяться при ревматоидном артрите. И, действительно, деформируемость эритроцитов и текучесть мембран были нарушены у пациентов с ревматоидном артритом по сравнению с контролем. Вязкость крови была значительно увеличена и коррелировала здесь с индексом жесткости клеток. Последующее наблюдение показало хорошую корреляцию между гемореологическими показателями и DAS 28-4 во время развития ревматоидного артрита. Это может свидетельствовать о том, что широко распространенное повреждение клеточной мембраны выражается нарушением деформируемости эритроцитов, превращая гемореологические параметры в надежные инструменты для изучения эволюции заболевания. Последующее исследование позволило подтвердить, что деформация эритроцитов является эффективным показателем активности ревматоидного артрита.
В исследовании MPV и RDW выше при ревматоидном артрите . Уровни отсечения RDW и MPV : 14,8 и 10,4. Пациенты с RDW > 14,8 имеют более высокую оценку активности болезни и боли , причем RDW положительно коррелирует с DAS28 и болью. Но DAS28 и боль не различаются у пациентов с MPV> 10,4 и <10,4. Таким образом, MPV и RDW значительно выше при RА. RDW и MPV аналогичны ESR и С-реактивному белку, что указывает на воспалительную активность. RDW коррелирует с болью и DAS28, но MPV не связан с ними ( Tecer D., et.al., 2016).
Анемия, которая ранее была распространена у пациентов с ревматоидным артритом (RА), стала значительно менее распространенной с 1990-х годов, главным образом после введения более новых лекарств. В одном анализе распространенность анемии снизилась между 2001 и 2007 годами ( Möller B.et.al., 2014). Среди наиболее распространенных гематологических нарушений у пациентов с ревматологическими расстройствами - анемия хронического заболевания (ACD) - легкая анемия, которая обычно протекает бессимптомно, и железодефицитная анемия. Исследование, проведенное в 2008 году среди 111 пациентов с ранним RA, показало, что распространенность ACD в течение первого года заболевания составляет 25% ( Nikolaisen C, et.al., 2008). Другие формы анемии встречаются реже.
Исследователи обнаружили противоречивые данные о том, что стимулирующие эритропоэз препараты повышают качество жизни и уровень гемоглобина путем лечения анемии у пациентов с RA. Профиль безопасности EPO остается неясен ( Martí-Carvajal A. et.al., 2013).
Стоит отметить, что хотя аэробные упражнения приводят к увеличению Hb, HCT и RBC у пациентов с RA, увеличение это незначительно по сравнению с контрольной группой
Лейкоциты
Лейкоцитоз выявляется у 27%. больных ревматоидным артритом. Среди пациентов, получающих стероидную терапию (средняя доза преднизона 7 мг в день), распространенность лейкоцитоза составляет 40%; во всех остальных случаях распространенность 7,5%. Пациенты с лейкоцитозом, как правило, имеют более активный артрит, но не нет никаких различий во внесуставных проявлениях или медикаментозной терапии, за исключением применения кортикостероидов.
. Обзор литературы подтверждает вклад активности болезни и стероидной терапии в повышение уровня лейкоцитов. Существует мало информации о влиянии хронических низких доз кортикостероидов на количество лейкоцитов, но исследование (Syed KM , Pinals RS., 1996) предполагает, что это лечение является важным фактором лейкоцитоза при ревматоидном артрите.
Нейтрофилы
Повышение WBC в первую очередь вызвано нейтрофилией при ревматоидном артрите.
Эозинофилы
Базовая эозинофилия выявлется 3,2% пациентов; а среднее количество эозинофилов составляло 637,7 ± 107 / мм . Базовая эозинофилия часто приписывается атопическому синдрому 23,1%. пациентов. Через 3 года пациенты с эозинофилией имеют более высокие оценки в вопроснике по оценке состояния здоровья, более высокий показатель активности по визуальной аналоговой шкале и интенсивность "утренней жесткости" и чаще принимают модифицирующие заболевание антиревматические препараты. Исходная эозинофилия не связана с наличием внесуставных проявлений ( Guellec D, et.al., 2015).
Базофилы
Дисбаланс Т-хелперов (Th)1/Th2 играет решающую роль в развитии ревматоидного артрита. Хорошо известно, что базофилы могут влиять на баланс Th1/Th2, усиливая ответ Th2, в то же время нарушая ответ Th1, который, как известно, участвует в развитии ряда заболеваний. Сообщалось о снижении уровня циркулирующих базофилов и доминантном ответе Th1 у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, в то время как у детей с ювенильным ревматоидным артритом в основном обнаруживались повышенные уровни циркулирующих базофилов и доминантный ответ Th2. Базофилы способны индуцировать Th2-иммунитет, в первую очередь секретируя ключевые Th2-индуцирующие цитокины, а именно IL-4 и стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP), и функционируя как профессиональные антигенпрезентирующие клетки. Базофилы являются эффективными производителями цитокинов Th2-типа, таких как IL-4 и IL-13, которые способны усиливать дифференцировку Th0 в Th2 и ингибировать дифференцировку Th0 в Th1 (Socol V., et.al., 2008).
Таким образом, после стимуляции аллергенами и врожденными IgE-зависимыми триггерами или другими методами активации была выявлена новая иммунорегуляторная роль базофилов в регуляции баланса Th1/Th2 in vitro .и in vivo
Циркулирующие базофилы при этих двух состояниях имеют активированный фенотип и связаны с активностью заболевания. Кроме того, продольное исследование показало, что ответ Th2 был доминирующим на ранних стадиях RА, тогда как ответ Th1 был доминирующим при длительном хроническом RА ( Tang P., et.al., 2015).
Моноциты
Циркулирующие моноциты увеличены в крови пациентов с ранним началом RA. (Coulthard L. et.al., et.al., 2012)
Рецепторы хемокинов CCR2 и CX3CR1, экспрессируемые моноцитами, взаимодействуют с хемокиновыми лигандами CCL2 (MCP-1) и CX3CL1 (фракталкин), соответственно продуцируемыми FLS, и это взаимодействие способствует их миграции и рекрутированию в синовиум RA. Активированные моноциты на своей поверхности демонстрируют позитивную антигенную экспрессию, такую как CD14, CD16, HLA-DR, toll-подобные рецепторы (TLR) и молекулы адгезии B1 и B2 интегринов.
Моноциты RA соединяются с другими клетками в форме положительной петли при распространении ревматоидного процесса.++ CD16 + ), которые продуцируют провоспалительные цитокины, такие как TNF-α, IL-1β и IL-6. Кроме того, преобладающие промежуточные моноциты при RA дифференцируются в М1-макрофаги, которые играют основную роль в синовиальном воспалении. Моноциты с CD14 + и CD16 -экспрессия дифференцируется в остеокласты, которые являются клетками, ответственными за эрозию кости в синовиальных суставах RA. Клетки Th17 индуцируют продуцирование RANKL FLS, что способствует остеокластогенезу. Цитокины, в основном TNF-α, IL-1 и IL-6, усиливают остеокластогенез. Следовательно, моноциты являются циркулирующими предшественниками макрофагов и остеокластов.
По сравнению с нормальными моноцитами, моноциты при RA экспрессируют более высокие уровни различных белков адгезии, включая фибронектин и интегриновый комплекс В2 CD11b, которые способствуют адгезии и миграци. Моноциты при RА экспрессируют индуцирующие пролиферацию лиганды на клеточной поверхности и высвобождают растворимые формы, которые в значительной степени связаны с активностью заболевания. Фактор активации В-клеток (BAFF) в сочетании с APRIL поддерживает выживание аутоиммунных В-клеток и способствует аутоиммунному ответ (Samy E., et.al., 2017).
Лимфоциты
У пациентов с ревматоидным артритом лимфопения проявляется несколькими аберрантными Т-клеточными паттернами. Здесь , как CD4+ наивные Т-клетки, так и Т-клетки памяти демонстрируют преждевременное старение и чрезмерную деградацию теломер (Fujii H, et.al., 2009). Кроме того, мутантный дефект атаксии телеангиэктазии Т-клеток у пациентов с RA приводит к разрушению механизма репарации DNA. Он повышает чувствительность Т-клеток к апоптозу, в то время как истощение апоптозом наивных Т-клеток в конечном итоге ускоряет иммунное старение и пролиферацию аутоиммунных Т-клеток (Shao L, et.al., 2009). Однако , было показано, что биологическая роль большинства дифференциальных генов связана с развитием и активацией Т-клеток путем оценки экспрессии генов и метилирования DNA CD4+ Т-клеток у пациентов с ревматоидным артритом и здоровых людей (Ha E, et.al., 2021).
Наличие антилимфоцитарных антител способно привести к значительному снижению общего количества Т- и В-клеток в периферической крови пациентов с ревматоидным артритом . CD4+ Т-клетки пациентов с RA демонстрируют гиперметилированные гены, включая JUN, STAT1, PTEN и CD44 , по сравнению со здоровым контролем, тогда как гипометилированные гены включают KRAS и ALB .
Тромбоциты
Пациенты с ревматоидным артритом (RА) имеют высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний .
Маркеры тромбоцитов участвуют в воспалении, атеросклерозе и тромбозе. Сердечно -сосудистые и связанные с RA факторы могут изменять структуру и функцию тромбоцитов, начиная с мегакариоцитопоэза.
Реактивный мегакариоцитопоэз увеличивает количество циркулирующих тромбоцитов и вызывает их гиперактивность. Гиперактивные тромбоциты воздействуют на синовиальные оболочки с последующим местным ревматоидным воспалением. Кроме того, эти тромбоциты взаимодействуют с другими клетками и нацелены на сосудистую стенку. Накопленные данные свидетельствуют о том, что модифицирующие болезнь противоревматические препараты (DMARD) снижают активность тромбоцитов ( Gasparyan A, et.al., 2011).
У пациентов с RA уровни экспрессии тромбоцитов CD62P, PMC и sCD40L повышены по сравнению с контрольной группой. Уровни PNC и TAT незначительно выше, а уровень PMP незначительно ниже у пациентов с RA.
Проточную цитометрию обычно используют для определения экспрессии тромбоцитов CD62P, микрочастиц тромбоцитов (PMP), комплексов тромбоцитов-моноцитов (PMC) и тромбоцитов-нейтрофилов (PNC). Предполагается, что увеличение маркеров активных тромбоцитов: CD62P и sCD40L, а также уровней PMC может быть связано с повышенной сердечно-сосудистой смертностью при RA. Тем не менее, ни один из этих параметров не был связан с IMT сонной артерии: это предполагает, что одно значение поперечного сечения может не быть хорошим маркером для атеросклероза ( Pamuk G., et.al., 2008)
В последние годы предполагается, что MPV может быть связан с активностью RA, однако данные по этому вопросу противоречивы. Некоторые исследователи показали, что MPV коррелирует с маркерами воспаления (ESR и СRP) и активностью заболевания (оценка DAS-28) у пациентов с RА. Также другие авторы у пациентов с ревматоидным артритом наблюдали, что MPV обратно достоверно коррелирует с ESR и СРБ и отрицательно коррелирует с оценкой DAS-28. Авторы пришли к выводу, что более низкий уровень MPV отражает активное и / или хроническое воспалительное состояние в организме. Кроме того, MPV можно использовать в качестве отрицательного маркера острой фазы при ревматических заболеваниях.
А. Yildirim et al . (2016) обнаружили, что MPV значительно выше у пациентов с RА по сравнению со здоровым контролем. Тем не менее, была продемонстрировна и отрицательная связь между MPV и активностью заболевания
Противоположные результаты представлены Moghimi et al., поскольку они показали, что значение MPV не может быть в состоянии предсказать активность заболевания у пациентов с RA. По мнению Gasparan et.al. при RA низкие значения MPV связаны с обострением заболевания и, вероятно, вызваны увеличением износа тромбоцитов в месте воспаления. Повышение MPV наблюдается из-за приема противовоспалительных препаратов, которые изменяют течение заболевания, или биологических препаратов (альфа-анти-ФНО).
Комбинированные показатели
При RA комбинированные показатели отражают динамику патологического процесса: NLR - начало обострение, PLR - степень активности, MLR – затяжной характер прогрессирующего течения
На NLR при RA не влияют пол, возраст или используемые лекарства (биологические препараты, стероиды, сульфасалазин, метотрексат или лефлуномид).
Добавить комментарий