Клиническое экзомное секвенирование

Чем обусловлена сложность генетической структуры аутизма? 

Геномная архитектура аутизма сложна и включает как редкие события с сильным эффектом (однонуклеотидные вариации и вариации числа копий (CNV)), так и множество распространенных вариантов, обеспечивающих умеренную предрасположенность (Iakoucheva, L., et.al., 2019).

Насколько эффективно секвенирование клинического экзома?

При исследовании детей с расстройствами аутистического спектра, вероятно, патогенные копии вариаций (CNVs) были обнаружены у 7% обследованных пациентов. Клиническое экзомное секвенирование выявило вероятно патогенные варианты в 11%, что указывает на наличие моногенных синдромов с установленной клинической значимостью (синдром Питта-Хопкинса, синдром ZTTK, синдром Х-сцепленной умственной отсталости типа Биллуарта, синдром Снейдерса-Блока-Кампо, синдром Хелсмортеля-ван дер Аа, синдром Коффина-Сириса, синдром Кларка-Барайцера, синдром Кифстры и др. ). Кроме того, у 26% было обнаружено 37 редких вариантов с неизвестной клинической значимостью в генах DSCAM , SHANK2 , AUTS2 , ADNP , ANKRD11 , APBA2 , ARID1B , ASTN2 , ATRX , SCN1A , CHD2 , DEAF1 , EHMT1 , GRIN2B , NBEA , NR4A2 , TRIO , TRIP12 , POGZ , EP300 , FOXP1 , PCDH19 , GRIN2A , NCKAP1 и CHD8 . Ни один специфический вариант не был обнаружен более одного раза у неродственных пациентов. Среди генов с редкими вариантами, обнаруженными у 2 или более пациентов, были TRIP12, AUTS2, ARID1B, PCDH19, EP300, TRIO, ASTN2, EHMT1 и CHD2. Следует отметить, что у 5 мужчин с РАС/ДЗ из 3 неродственных семей были обнаружены миссенс-варианты PCDH19 . Это подтверждает, что некоторые гемизиготные мужчины с немозаичными вариантами PCDH19 могут иметь нарушения развития проявлять. Эти варианты не вызывали эпилепсию, ограниченную только женщинами, у матерей или сестер пациентов (Suspitsin, E. et.al., 2025). 

В чем заключается преимущество GWAS? 

Полногеномное секвенирование третьего поколения (GWAS) позволяет обнаружить новые кандидаты на роль генов, связанных с расстройствами аутистического спектра, и включает большинство некодирующих вариантов.

Литература

Iakoucheva, L. M., Muotri, A. R., & Sebat, J. (2019). Getting to the cores of autism. Cell, 178(6), 1287-1298.

Suspitsin, E. N., Malysheva, K. S., Laptiev, S. A., Sharonova, O. S., Abuzova, A. S., Kuznitsyna, A. A., ... & Imyanitov, E. N. (2025). Monogenic defects in Russian children with autism spectrum disorders. World Journal of Clinical Pediatrics, 14(4), 108733.