Коагуляция ( свертывание) - процесс, посредством которого кровь изменяется от жидкости к гелю, образуя сгусток крови. Это потенциально приводит к гемостазу , прекращению кровопотери из поврежденного сосуда, а затем к восстановлению. Механизм коагуляции включает активацию, адгезию и агрегацию тромбоцитов , наряду с осаждением и созреванием фибрина.
Нарушения коагуляции являются патологическими состояниями, которые могут привести к кровотечениям ( кровоточению или кровоподтекам) или обструктивным свертываниям ( тромбоз). Коагуляция включает как клеточный (тромбоцит), так и белковый компонент (фактор коагуляции).
Коагуляция начинается почти мгновенно после того, как имеет место повреждение кровеносного сосуда, в частности эндотелия, выстилающего сосуд. Кровоток через эндотелий инициирует два процесса: изменения в тромбоцитах и воздействие субэндотелиального тканевого фактора на плазменный фактор VII , что в конечном итоге приводит к образованию фибрина. Тромбоциты немедленно образуют агрегаты - "пробку" (plug) на месте повреждения; это называется первичным гемостазом. Вторичный гемостаз возникает при этом одновременно: дополнительные факторы коагуляции ( факторы свертывания) , реагируют в сложном каскаде с образованием фибрина , нити которого укрепляют "пробку тромбоцитов".
Когда эндотелий поврежден, нормально изолированный, лежащий в основе коллаген подвергается воздействию циркулирующих тромбоцитов, которые непосредственно связываются с коллаген-специфическими гликопротеинами Ia/ IIa поверхностными рецепторами. Эта адгезия дополнительно усиливается фактором фон Вллебрандта (vWF), который высвобождается из эндотелия и тромбоцитов; vWF образует дополнительные связи между гликопротеином тромбоцитов Ib / IX / V и коллагеновыми фибриллами. Эта локализация тромбоцитов внеклеточной матрицы способствует взаимодействию коллагена с тромбоцитарным гликопротеином VI ..Связывание коллагена с гликопротеином VI запускает сигнальный каскад, который приводит к активации интегралов тромбоцитов. Активированные интегрины обеспечивают плотное связывание тромбоцитов с внеклеточным матриксом. Этот процесс прикрепляет тромбоциты к месту повреждения.
Активированные тромбоциты высвобождают содержимое хранимых гранул в плазму крови. Гранулы включают ADP , серотонин, фактор активации тромбоцитов (PAF), vWF , фактор тромбоцитов 4 и тромбоксан A 2 (TXA 2 ), которые, в свою очередь, активируют дополнительные тромбоциты. Содержимое гранул активирует каскад рецепторов белков, связанных с G q , что приводит к увеличению концентрации кальция в цитозоле тромбоцитов. Кальций активирует протеинкиназу C , которая, в свою очередь, активирует фосфолипазу A 2 (PLA 2 ). PLA 2затем изменяет интегрин мембрану гликопротеина IIb / IIIa , увеличивая его сродство к связыванию фибриногена Активированные тромбоциты изменяют форму от сферической до звездчатой, а сшивки фибриногена с гликопротеином IIb / IIIa помогают в агрегации соседних тромбоцитов (завершение первичного гемостаза).
Коагуляционный каскад вторичного гемостаза имеет два начальных пути, которые приводят к образованию фибрина . Это путь активации контакта (также известный как внутренний путь) и путь тканевого фактора (также известный как внешний путь), которые приводят к тем же основным реакциям, которые производят фибрин. Ранее считалось, что два пути коагуляционного каскада имеют одинаковую важность, но теперь известно, что основным путем инициирования свертывания крови является тканевой фактор (внешний). Пути представляют собой ряд реакций, в которых зимоген (неактивный предшественник фермента сериновой протеазы и ее гликопротеин акофактор активируется, чтобы стать активными компонентами, которые затем катализируют следующую реакцию в каскаде, в конечном итоге приводя к сшитому фибрину. Коагуляционные факторы обычно обозначаются римскими цифрами , а нижний регистр - с указанием активной формы.
Коагуляционными факторами обычно являются сериновые протеазы ( ферменты) , которые действуют путем расщепления последующих белков. Исключениями являются FIII, FV, FVIII, FXIII. FIII, FV и FVIII представляют собой гликопротеины, а фактор XIII представляет собой трансглутаминазу. Коагуляционные факторы циркулируют как неактивные зимогены. Таким образом, каскад коагуляции классически разделяется на три пути. В тканевом факторе и активации контактных связей оба пути начинают активировать «конечный общий путь» фактор X, тромбин и фибрин.
Основная роль тканевого фактора состоит в том, чтобы генерировать «взрыв тромбина», процесс, посредством которого тромбин , наиболее важный компонент каскада коагуляции с точки зрения его функций активации обратной связи, высвобождается очень быстро. FVIIa циркулирует в большем количестве, чем любой другой активированный фактор коагуляции. Этот процесс включает следующие этапы:
- После повреждения кровеносного сосуда FVII оставляет циркуляцию и вступает в контакт с тканевым фактором (TF), выраженным на клетках, несущих тканевые факторы ( стромальные фибробласты и лейкоциты), образуя активированный комплекс (TF-FVIIa).
- TF-FVIIa активирует FIX и FX.
- FVII сам активируется тромбином, FXIa, FXII и FXa.
- Активация FX (с образованием FXa) TF-FVIIa практически сразу ингибируется ингибитором пути тканевого фактора (TFPI).
- FXa и его кофактор FVa образуют протромбиназный комплекс, который активирует протромбин в тромбин.
- Затем тромбин активирует другие компоненты коагуляционного каскада, включая FV и FVIII (который образует комплекс с FIX), и активирует и высвобождает FVIII из привязки к vWF.
- FVIIIa является кофактором FIXa, и вместе они образуют комплекс « tenase », который активирует FX; и поэтому цикл продолжается. («Tenase» - это сокращение от «десяти» и суффикс «-ase», используется для обозначения принадлежности к ферментам .)
Путь активации контакта начинается с формированием первичного комплекса на коллагене путем высоких молекулярной кининоген (HMWK), прекалликреини FXII (фактор Хагеман) . Прекаллиреин превращается в калликрейн, а FXII становится FXIIa. FXIIa конвертирует FXI в FXIa. Фактор XIa активирует FIX, который с его кофактором FVIIIa образует комплекс tenase , который активирует FX на FXa. Небольшая роль, которую способ активации контакта имеет в инициировании образования сгустка, может быть проиллюстрирована тем фактом, что пациенты с тяжелыми недостатками FXII, HMWK и прекалликреинане имеют кровотечения. Вместо этого система активации контакта, по-видимому, более активно участвует в воспалении и врожденном иммунитете. Несмотря на это, вмешательство в этот путь оно может обеспечить защиту от тромбоза без значительного риска кровотечения.
Разделение коагуляции по двум путям в основном искусственно, оно происходит из лабораторных тестов, в которых время свертывания измерялось после того, как свертывание было инициировано стеклом (собственный путь) или тромбопластином (смесь тканевого фактора и фосфолипидов). Фактически тромбин присутствует с самого начала, уже тогда, когда тромбоциты образуют пробку. Тромбин обладает большим набором функций, а не только способствуя превращению фибриногена в фибрин, строительным блоком гемостатической пробки. Кроме того, он является самым важным активатором тромбоцитов и, кроме того, он активирует факторы VIII и V и их ингибиторный протеин C (в присутствии тромбомодулина ) и активирует фактор XIII, который образует ковалентные связи которые сшивают фибриновые полимеры, образующиеся из активированных мономеров. После активации с помощью контактного фактора или путей тканевого фактора каскад коагуляции сохраняется в протромботическом состоянии путем непрерывной активации FVIII и FIX для образования комплекса теназы до тех пор, пока он не будет регулироваться антикоагулянтными путями.
Для надлежащего функционирования коагуляционного каскада необходимы различные вещества. Для функционирования комплекса теназы и протромбиназы необходимы кальций и фосфолипид ( компонент мембраны тромбоцитов ). Кальций обеспечивает связывание комплексов с помощью концевых гамма-карбокситных остатков на FXa и Fixa к фосфолипидных поверхности , выраженных тромбоциты, а также прокоагулянтные микрочастицы . Кальций также требуется в других точках каскада коагуляции.
Витамин K является существенным фактором в печени гамма-глутамилкарбоксилазы , который добавляет карбоксильную группу глутаминовой кислоты остатков от факторов II, VII, IX и X, а также белка S , белка C и белка Z . При добавлении гамма-карбоксильной группы к остаткам глутамата по незрелым факторам свертывания сам витамин К окисляется. Другой фермент, витамин К эпоксид редуктазы , (VKORC) возвращает витамин К обратно к его активной форме. Эпоксид редуктаза витамина K является фармакологически важным в качестве мишени антикоагулянтных препаратов: варфарины и родственных кумаринов, таких как аценокумарол ,фенпрокумоном и дикумаролом. Эти препараты создают дефицит витамина K, блокируя VKORC, тем самым препятствуя созреванию факторов свертывания крови. Дефицит витамина К может быть следствием других причин (например, мальабсорбции ) или нарушение метаболизма витамина К при болезни (например, при печеночной недостаточности ) приводит к образованию PIVKA (белков, образующихся при отсутствии витамина K), которые частично или полностью не гамма-карбоксилированы, влияя на способность коагуляционных факторов связываться с фосфолипидом.
Пять механизмов поддерживают активацию тромбоцитов и проверяют каскад коагуляции. Отклонения могут привести к усилению тенденции к тромбозу:
Белок S является основным физиологическим антикоагулянтом. Это витамин K-зависимый фермент сериновой протеазы, который активируется тромбином в активированный протеин S (APC). Белок S активируется в последовательности, которая начинается с протеинов S и связывания тромбина с белком тромбомодулина на поверхности клетки . Тромбомодулин связывает эти белки таким образом, что он активирует протеин S. Активированная форма вместе с белком S и фосфолипидом в качестве кофакторов деградирует FVa и FVIIIa. Количественный или качественный дефицит ( белка S) может привести к тромбофилии (тенденция к развитию тромбоза). Нарушенное действие белка S (активированное сопротивление белка S), например, с использованием «Leiden» варианта фактора V или высокий уровень FVIII также может привести к тромботической тенденции.
Антитромбин является ингибитором сериновой протеазы ( serpin ), который разрушает сериновые протеазы: тромбин, FIXa, FXa, FXIa и FXIIa. Он постоянно активен, но его адгезия к этим факторам увеличивается за счет присутствия гепарансульфата ( гликозаминогликана ) или введения гепаринов (разные гепариноиды увеличивают сродство к FXa, тромбину или тому и другому). Количественный или качественный дефицит антитромбина (врожденный или приобретенный, например, в протеинурии ) приводит к тромбофилии.
Ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) ограничивает действие тканевого фактора (TF). Он также ингибирует избыточную TF-опосредованную активацию FVII и FX.
Плазмин образуется путем протеолитического расщепления плазминогена, белка плазмы, синтезированного в печени. Это расщепление катализируется тканевым активатором плазминогена (t-PA), который синтезируется и секретируется эндотелием. Плазмин протеолитически расщепляет фибрин в продукты разложения фибрина, которые ингибируют чрезмерное образование фибрина.
Простациклин (PGI 2 ) высвобождается эндотелием и активирует белковые рецепторы тромбоцитов G s . Это, в свою очередь, активирует аденилилциклазу , которая синтезирует цАМФ. цАМФ ингибирует активацию тромбоцитов путем снижения цитозольных уровней кальция и, таким образом, ингибирует высвобождение гранул, что приведет к активации дополнительных тромбоцитов и коагуляционного каскада.
В конце концов, сгустки крови реорганизуются и резорбируются процессом, называемым фибринолизом . Основной фермент, ответственный за этот процесс ( плазмин ), регулируется различными активаторами и ингибиторами.
Система коагуляции перекрещивается с иммунной системой . Коагуляция может физически захватывать вторжение микробов в сгустки крови. Кроме того, некоторые продукты системы коагуляции могут способствовать врожденной иммунной системе благодаря их способности увеличивать проницаемость сосудов и действовать как хемотаксические агенты для фагоцитарных клеток .
Добавить комментарий