Нейрососудистый фактор является ключевым игроком в развитии мозга, гомеостазе и патологии. Психический стресс влияет на коагуляцию, а серьезные психические заболевания, такие как рецидивирующая депрессия и шизофрения, связаны с повышенным риском тромбоза и сердечно-сосудистой заболеваемостью. Отметим, что гемостатическая система в определенной степени связана с патогенезом, заболеваемостью и прогнозом течения широкого спектра психических расстройств.
Мозг человека имеет сложную сосудистую сеть, содержащую до 100 миллиардов сосудов ("сосуд для каждого нейрона"). Помимо функции обеспечения кислородом, эндотелиальные клетки также дают важные сигналы для развития нервной системы, поддерживают нормальное функционирование, обеспечивают поддержание активности и способствуют репаративной регенерации центральной нервной системы. Выяснение перекрестных точек между гемостазом, тромбозом и фибринолитической системой и нервной системой имеет решающее значение для лучшего понимания молекулярной и клеточной основы того, как работает мозг, а также для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий для лечения психических заболеваний.
Те же стрессовые реакции, которые были необходимы в древние времена для защиты организма от смертельного кровотечения, могут быть вызваны эмоциональными стимулами или профессиональным и социальным стрессом. Фобии и тревога являются важными ответами на стресс, опосредованными несколькими нейротрансмиттерами и гормонами, включая адреналин, норэпинефрин, серотонин, ацетилхолин, дофамин, пролактин и кортизол. Чувство страха является эмоциональным ответом на реальную или предполагаемую (неминуемую) угрозу, а тревога, беспокойство как бы предвосхищает будущую угрозу.
В ответ на эффект катехоламина, а также на стимул серотонина, тромбоциты проявляют ряд функциональных реакций, таких как адгезия, секреция и агрегация. Катехоламины, особенно адреналин, связываются с β2-адренорецептором, что приводит к высвобождению фактора VIII, фактора фон Виллебранда и активатора тканевого плазминогена. Важно отметить, что тканевый активатор плазминогена экспрессируется в клетках хромафина и совместно высвобождается с катехоламинами посредством стимуляции хромаффиновой клеткой. Одновременная активация коагуляции и фибринолиза при остром стрессе может быть обусловлена увеличением уровня D-димера. Посредством активации α-адренорецептора катехоламин вызывает вазоконстрикцию. Во время сосудосуживающего эффекта небольшие белки плазмы, легко проникают в промежуточные пространства через отверстия или поры в капиллярах. Наличие больших молекул создает и большой коллоидный осмотический градиент давления, который увеличивает вязкость, что способствует возникновению гиперкоагуляционного состояния. Активность фактора VIII остается повышенной, даже после восстановления водно - солевого раствора, что указывает на то, что "внутренний путь" коагуляции действительно активируется во время острого стресса.
Тревожные расстройства отличаются от острого чувства страха или беспокойства чрезмерным ответом на стресс с типично хроническим типом течения болезни. При тяжелом посттравматическом стрессовом расстройстве, например, уровни D-димера могут быть нормальными, но антиген виллебранда и активность фактора VIII обычно повышаются, а тромбоциты проявляют повышенную реактивность к стимуляции адреналина / АДФ( in vitro), опосредованную α2-адренергическим рецептором. В отличие от острого стресса хронический стресс, по-видимому, снижает фибринолитическую активность. Аномальный фибринолиз отражается усиленным синтезом ингибитора активатора плазминогена (PAI) -1, основного ингибитора тканевого активатора плазминогена, вероятно, в результате секреции серотонина и кортизола. Ангиотензин усиливает продуцирование PAI-1, стимулированного стероидами, что дает объясняет повышенную тенденции к тромбозу и увеличению сердечно-сосудистого риска, наблюдаемого у пациентов, которые одновременно испытывают чувство тревоги и склонны к повышению артериального давления.
В то время, как пациенты с меланхолией обычно имеют повышенный уровень кортикотропин-высвобождающего гормона и сниженную активность гормона роста и репродуктивных осей, при атипичной депрессии гипоталамо-гипофизарно - надпочечниковая ось обычно снижает свою активность , а кортикотропин-высвобождающий гормон является недостаточным. Серотонин, по-видимому, играет важную роль в патофизиологии депрессии. Более 99% циркулирующего серотонина обнаружено в плотных гранулах с тромбоцитами, а сам серотонин является агонистом тромбоцитов.
У пациентов с рецидивирующими депрессивными расстройствами исследования тромбоцитов показали повышенный уровень серотонинового ответа, повышенную плотность рецепторов серотонина, снижение связывания серотонина с транспортером, гашение аденозинового ответа, повышенный ответ тромбина, повышенную экспрессию гликопротеина 1b, P-селектина, β-тромбоглобулина, фактора тромбоцитов 4 , фибриногена, фактора V и анионных фосфолипидов, а также снижение содержания тромбоцитов нейротрофического фактора мозга и серотонина. Прокоагулянтная активность тромбоцитарного тканевого фактора также могут быть значительно увеличены. Кроме того, исследования с циркулирующей кровью показали увеличение образования фибрина при депрессии в молодом возрасте. Аномалии в фибринолитическом пути могут наблюдаться также у пациентов с депрессией. Поскольку промоутер PAI-1 зависит от активности кортизола и ответа на инсулин, у депрессивных больных могут быть повышенные уровни активности PAI-1, даже после корректировки , на такие расстройства , как ишемическая болезнь сердца, гипертония и такие факторы риска , как курение , повышенная концентрация триглицеридов и увеличенный индекс массы тела. Также показано, что серотонин увеличивает уровни PAI-1 в эндотелиальных клетках.
По сравнению с контролем, пациенты с психозом первого эпизода демонстрируют более высокие уровни маркеров тромбогенеза, такие как D-димер и фактор VIII, и маркеры активации тромбоцитов, такие как растворимый P-селектин. Кроме того, у пациентов с начальной стадией шизофрении может быть более высокий уровень кортизола и инсулина, чем у здоровых людей, а также более высокий показатель резистентности к инсулину. У промоутера PAI-1 есть ответ на инсулин и кортизол, и возможно, что повышенные уровни PAI-1 могут способствовать повышению риска возникновения сердечно-сосудистых и появления тромбозов у пациентов с шизофренией.
В образце крови пациентов с шизофренией была отмечена высокая распространенность дефицита белка S. Свободный белок S помимо антикоагулянтной активности ускоряет нейтрализацию PAI-1 и, следовательно, увеличивает лизис лиганда фибрина. Кроме того, он также обеспечивает нейропротекцию.
Известно, что у пациентов с биполярными расстройствами зарегистрирован высокий риск преждевременной смерти. Систематический обзор недавно опубликованных статей предполагает, что на ранних стадиях биполярного аффективного расстройства присутствует многосистемный воспалительный ответ, а дисрегулированный воспалительный фон, по-видимому, является общим фактором, лежащим в основе возникновения и сердечно-сосудистых и биполярных расстройств, с активацией гемостаза, отдающей дань иммуно -воспалительным процессом. Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдаемых у пациентов с шизофренией связан с малоактивным образом жизни, негативными диетическими привычками, гипергомоцистеинемией, высоким уровнем злоупотребления психоактивными веществами, включая употребление табака и запрещенных наркотиков, а также алкоголизмом. Другие факторы риска могут способствовать увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний. Например, резистентность к инсулину, общий психотропный побочный эффект, может вызвать ожирение. Кроме того, периодонтит широко распространен у пациентов с шизофренией из-за частого курения табака и неадекватной гигиены полости рта. Ожирение и периодонтит могут вызвать системное воспаление, которое, в свою очередь, может снизить активность белка S и увеличить уровни PAI-1, что увеличивает риск появления тромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенный сердечно-сосудистый риск уже отмечался при шизофрении первого эпизода.
Пациенты с легочной гипертензией имеют больше панических расстройств. Возможно, что некоторые эпизоды панических атак могут сопровождаться не обнаруженными эпизодами легочной тромбоэмболии. Как тромбоэмболия, так и депрессия являются распространенными осложнениями неопластических процессов. Однако, у пациентов с рецидивирующими депрессивными расстройствами без опухолевых расстройств, несмотря на активацию тромбоцитов и аномальный фибринолиз, нет доказательств того, что депрессия сама по себе увеличивает риск возникновения тромбоэмболии. Стоит отметить три обстоятельства этого феномена. Во-первых, не было конкретных исследований, посвященных оценке случаев венозного тромбоза у пациентов с депрессией. Во-вторых, серотонинергические антидепрессанты могут нарушать функцию тромбоцитов и снижать уровни PAI-1, что снижает тенденцию и к возникновению тромбоза. Другое объяснение состоит в том , что даже несмотря на повышенные плазменные уровни интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-альфа эти пациенты часто проявляют признаки иммуносупрессии, такие как ускоренный апоптоз, как Т-лимфоцитов, так и нейтрофилов. У пациентов с шизофренией также может быть повышенный риск тромбоэмболических осложнений. Тромботическая тенденция обычно ассоциируется с психотропными препаратами и с малоподвижным образом жизни. В исследовании, проведенном у фиксированных психотических пациентов, частота тромбоза глубоких вен составила 12%, несмотря на профилактику с градуированными компрессионными чулками и подкожную инъекцию нефракционированного гепарина. Обнаружение высоких уровней маркеров тромбогенеза и активация тромбоцитов у пациентов с первым эпизодом психоза предполагает наличие механизмов, участвующих в патогенезе психоза, которые также могут способствовать тромботической тенденции.
Среди всех классических тромбофилий, то есть аномалий коагуляции крови, которые усиливают тромботический риск, только у приобретенных, а именно антифосфолипидных антител (APLA), было выявлены отклонения у пациентов с тяжелыми психическими расстройствами. Сообщалось об ассоциациях с гиперактивностью и поведенческими аномалиями у мышей, подвергшихся воздействию APLA человека, а также у мышей, иммунизированных основным кофактором APLA, β2-гликопротеином 1. APLA человека может непосредственно проникать в ткань мозга и деполяризовать мозговые синаптосомы ( подтверждено гистологическим исследованием, показывающим связывание антитела с нейронами и белом веществом). Электронная микроскопия показала, что APLA реагирует с миелином, главным образом крупной плотной линией, образованной цитоплазматическим приложением плазмидной мембраны олигодендроцитов. Влияние APLA на эндотелиальные клетки мозга также может влиять на воспалительные и гиперкоагуляционные эффекты в отношении тканей мозга. Антифосфолипидные антитела, опосредованные активацией эндотелиальных клеток, могут нарушить гематоэнцефалический барьер, облегчая диффузию патогенных антител, факторов свертывания, и воспалительных факторов в ткани мозга. Прямые эффекты аутоантител к различным клеточным компонентам мозга могут вызывать изменения поведения.
Сообщения о случаях биполярных расстройств, шизоаффективных расстройств и шизофрении , сопровождающихся положительной реакцией APLA отмечались неоднократно. APLA часто оказывались положительными, а распространенность антител не была существенно различной у пациентов, которые получали или не получали антипсихотические препараты.
У пациентов с тревожными и депрессивными расстройствами уровень фактора ингибитора фактора VII и ингибитора плазминогена нормализуется после психотерапии, что указывает на то, что ослабление психопатологических симптомов как-то меняет прокоагулянтное действие этих состояний. Следует отметить, что по сравнению с не серотонинергическими антидепрессантами серотонинергические антидепрессанты могут снизить риск окклюзионных событий в артериях, например, таких как инфаркт миокарда, но также могут увеличить риск аномального кровотечения, который включает в себя периоперационное, желудочно-кишечное и мозговое кровоизлияние. Повышенный риск кровотечения, наблюдаемый у некоторых пациентов , находящихся на серотонинергических антидепрессантах, был связан с тромбоцитарными и фибринолитическими аномалиями. Тромбоциты пациентов с серотонинергическими антидепрессантами демонстрируют более низкое содержание серотонина и более низкую АДФ, коллаген или адреналин-индуцированную агрегацию. Кроме того, у пациентов , принимающих серотонинергические антидепрессанты, по-видимому, уровни фибриногена и PAI-1 в плазме, аналогичне уровням у здорового контроля, но ниже, чем у пациентов с депрессией, получающих не серотонинергические антидепрессанты. В группе психотических пациентов уровень растворимого P-селектина в плазме значительно варьировал в течение года антипсихотического лечения, в основном от 3 до 6 месяцев после начала терапии, но уровни D-димера и фактора VIII в плазме оставались повышенными.
Антипсихотики, особенно клозапин и оланзапин, могут способствовать увеличению веса и увеличению уровня инсулина и триглицеридов. Стромальная тканевая строма синтезирует PAI-1, и как инсулин, так и триглицериды обеспечивают стимул для синтеза PAI-1, что может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Больные шизофренией с гипергомоцистеинемии могут извлечь пользу от приема B-витаминов: когда эти пациенты лечатся с фолиевой кислотой, B 12 , и пиридоксином, при этом клинические симптомы , как измеряли с помощью позитивных и негативных шкал, значительно ослабевают в своей выраженности. Учитывая, что гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска как сердечно-сосудистых заболеваний, так и тромбоэмболии, остается определить, снижает ли витаминная добавка заболеваемость и смертность у этой группы пациентов. ( APLA - антифосфолипидные антитела; PAI - ингибитор активатора плазминогена).
Добавить комментарий