Кобенфи или воздействие на рецепторы мускарина (M1) как новый подход к лечению шизофрении

История создания новых препаратов для лечения шизофрении

Почему работы над клозапином легли в основу разработки новых препаратов для лечения шизофрении? 

Одно из возможных объяснений, отличающих клозапин от оланзапина и других препаратов с, казалось бы, схожими фармакологическими профилями, заключается в сложной двунаправленной модуляции рецепторов мускарина (mAChR) клозапином и его метаболитами. Клозапин сам по себе имеет высокое сродство ко всем 5 подтипам mAChR и, как было обнаружено, имеет либо слабую частичную агонистическую активность (6–25% от полного агониста), либо конкурентную антагонистическую активность в клеточных линиях с высокой экспрессией. Независимо от способности клозапина действовать как истинный антагонист mAChR или как слабый частичный агонист, конечный эффект клозапина в физиологической ткани заключается в снижении сигнализации уровня ацетилхолина (ACh) через mAChR.  Однако свойства клозапина как антагониста/слабого агониста mAChR не отличают клозапин от других антипсихотических препаратов, поскольку многие антипсихотики первого и второго поколения также могут снижать сигнализацию mAChR.

Особенности фармакокинетики клозапина

Какую роль играет норклозапин в эффекте клозапина?

Интересно, что, возможно, не сам клозапин как таковой отличает этот препарат от других антипсихотиков, а его первичный метаболит N-десметилклозапин (норклозапин). После системного введения клозапин легко метаболизируется в печени до норклозапина цитохромом P450 1A2 (CYP1A2), CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2C9 и CYP2D6 (Dragovic, S., et.al., 2013). Удивительно, но норклозапин является мощным агонистом mAChR с особенно сильной активностью в отношении подтипа рецепторов M1 (Sur, C., et.al., 2003). Ни один другой используемый в настоящее время антипсихотик или его метаболит не известен как агонист mAChR, что повышает вероятность того, что эта активность норклозапина может быть одним из уникальных свойств, которые отличают исходный препарат клозапин от других атипичных антипсихотиков. Соотношение клозапин:норклозапин, по-видимому, гораздо более предсказывает когнитивные эффекты, чем любой из показателей в отдельности, что может быть связано с противоречивым влиянием этих соединений на активность mAChR. В недавних клинических исследованиях было обнаружено, что норклозапин хорошо переносится пациентами ; однако исследование фазы 2b норклозапина было прекращено из-за отсутствия эффективности. Несмотря на то, что отсутствие эффективности норклозапина в клинике разочаровывает, оно согласуется с результатами исследований, показывающими, что прямое введение одного норклозапина неэффективно в  моделях, предсказывающих активность антипсихотиков  (Natesan, S., et.al., 2007).

Почему способность клозапина влиять на рецепторы мускарина оказывает влияние на поведение больных шизофренией? 

Несколько линий доказательств предполагают, что активация рецепторов M1 играет ключевую роль в способности клозапина модулировать связанные с шизофренией контуры и опосредовать изменения поведения. 

Почему прием небольших доз клозапина можно усилить введением стимуляторов рецепторов мускарина?

Интересно, что субэффективные дозы клозапина при обращении вспять дефицитов сенсомоторного гейтирования, вызванных MK-801, усиливаются совместным введением положительного аллостерического модулятора M1 (PAM), эффект, который не наблюдается у мышей с нокаутом M1 (KO) (Choy K., et.al., 2016)

Какое влияние оказывает блокада рецепторов мускарина на эффективность луразидона? 

Способность клозапина и норклозапина обращать вспять PCP-опосредованные дефициты в распознавании новых объектов блокируется включением либо скополамина, либо M1-селективного антагониста, тогда как блокада mAChR не влияла на эффективность атипичного антипсихотика луразидона 

Взаимосвязь рецепторов М1 с системой глутамата

Почему стимуляция рецепторов М1 оказывает влияние на NMDA рецепторы глутамата?

Агонистическая активность M1 опосредована связыванием в аллостерическом сайте и наблюдается как в клетках с повышенной экспрессией, так и в острых срезах мозга грызунов, где она может вызывать зависимое от mAChR увеличение токов, опосредованных рецептором N -метил-D-аспартата (NMDA), и сигнализацию MAPK в ткани гиппокампа.

Препараты, влияющие на рецепторы мускарина

Почему для психоневрологии важно исследовать препараты, влияющие на рецепторы мускарина? 

Фармацевтические компании на протяжении десятилетий ориентировались на mAChR как на потенциальные усилители когнитивных функций из-за выраженных про-когнитивных эффектов, наблюдавшихся как в клинических условиях с соединениями, которые либо напрямую активируют mAChR, либо косвенно активируют mAChR, усиливая холинергическую сигнализацию (например, ингибиторы ацетилхолинэстеразы). Использование традиционных методов лечения, которым не хватает специфичности среди подтипов mAChR, требует адаптации терапии для достижения терапевтического окна между полезными эффектами (например, прокогнитивной эффективностью) и классическими холинергическими побочными эффектами, такими как слюнотечение, слезотечение, мочеиспускание, дефекация и рвота. Многие из этих побочных эффектов опосредованы периферически экспрессируемыми рецепторами M2 и M3, что делает прямое нацеливание на M1, M4 и M5 привлекательным.

Новый препарат для лечения шизофрении - "кобенфи"

Какой состав препарата "кобенфи"? 

26 сентября 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в США (FDA) одобрило к применению препарат Cobenfy (xanomeline и trospium chloride) в капсулах для лечения шизофрении. Новый препарат действует на рецепторы ацетилхолина – в отличие от антипсихотиков , действующих на рецепторы дофамина, что долго считалось стандартом лечения шизофрении.  Одобрение препарата Cobenfy  в значительной степени основывалось на результатах клинических испытаний EMERGENT, в которых оценивалась эффективность и безопасность ксаномелина-троспия у пациентов с шизофренией. В этих испытаниях, включая EMERGENT-2 и EMERGENT -3  , участвовали пациенты с шизофренией, которые переживали острый психоз, и сравнивалось действие ксаномелина-троспия с плацебо в течение пяти недель. В основных испытаниях пациенты , получавшие лечение Cobenfy , показали существенное улучшение как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении со средним снижением на 9,6 и 8,4 балла по баллу PANSS в соответствующих испытаниях . Вторичные конечные точки, такие как общая клиническая тяжесть, также продемонстрировали выраженное улучшение. Важно отметить, что препарат характеризовался лучшей переносимостью по сравнению с существующими антипсихотиками и меньшим количеством побочных эффектов, таких как увеличение веса или экстрапирамидные симптомы, обычно наблюдающиеся при терапии блокаторами дофамина. 

Механизмы фармакологического действия новых препаратов для лечения шизофрении

На какие рецепторы воздействуют новые препараты для лечения шизофрении?

Исследования показывают, что воздействие на определённые подтипы рецепторов ацетилхолина и , в частности, мускарина может обеспечить более комплексное облегчение симптомов шизофрении с потенциалом улучшения различных областей симптомов. Подтипы рецепторов M1, M4 и M5 могут модулировать специфические нейронные цепи, которые нарушаются при шизофрении и, как считается, лежат в основе позитивных, негативных и когнитивных симптомов. Новые терапевтические стратегии воздействия на эти рецепторы в настоящее время находятся на стадиях разработки внедрения на рынок фармацевтических услуг и расширяют возможности терапевтических стратегий способствуя более комплексному лечению, чем доступные в настоящее время антипсихотики.

Какое влияние оказывают ксаномиелин и троспия хлорид на мускариновые рецепторы?

Cobenfy сочетает в себе ксаномелин, пероральный агонист мускариновых холинергических рецепторов, с троспия хлоридом, периферическим антагонистом мускариновых рецепторов. (Octavian V., et.al., 2024). Ксаномелин, ранее исследованный при болезни Альцгеймера, продемонстрировал эффективность в модуляции мускариновых рецепторов в головном мозге, особенно подтипов M1 и M4, которые играют роль в регуляции когнитивных и психотических симптомов. Троспий, первоначально разработанный для лечения гиперактивного мочевого пузыря, служит периферическим антагонистом, уменьшающим побочные эффекты ксаномелина, не нарушая его центрального действия. 

Побочные эффекты кобенфи

Какие побочные эффекты возникают на фоне терапии кобенфи?

Однако Cobenfy не лишен побочных эффектов . Наиболее часто сообщаемые побочные эффекты включали тошноту, диспепсию, запор, рвоту и гипертонию. Более тревожными, хотя и редкими, были сообщения о задержке мочи, учащенном сердцебиении и сниженной моторике желудочно-кишечного тракта

Литература

Choy KH, Shackleford DM, Malone DT, Mistry SN, Patil RT, Scammells PJ, Langmead CJ, Pantelis C, Sexton PM, Lane JR, Christopoulos A, Positive Allosteric Modulation of the Muscarinic M1 Receptor Improves Efficacy of Antipsychotics in Mouse Glutamatergic Deficit Models of Behavior, J Pharmacol Exp Ther 359(2) (2016) 354–365

Dragovic, S., Gunness, P., Ingelman-Sundberg, M., Vermeulen, N. P., & Commandeur, J. N. (2013). Characterization of human cytochrome P450s involved in the bioactivation of clozapine. Drug Metabolism and Disposition, 41(3), 651-658.

Natesan, S., Reckless, G. E., Barlow, K. B., Nobrega, J. N., & Kapur, S. (2007). Evaluation of N-desmethylclozapine as a potential antipsychotic—preclinical studies. Neuropsychopharmacology, 32(7), 1540-1549.

Sur, C., Mallorga, P. J., Wittmann, M., Jacobson, M. A., Pascarella, D., Williams, J. B., ... & Conn, P. J. (2003). N-desmethylclozapine, an allosteric agonist at muscarinic 1 receptor, potentiates N-methyl-D-aspartate receptor activity. Proceedings of the National Academy of Sciences, 100(23), 13674-13679.

Vasiliu, Octavian, Beatrice Budeanu, and Mihai-Ștefan Cătănescu. "The new horizon of antipsychotics beyond the classic dopaminergic hypothesis—the case of the xanomeline–trospium combination: a systematic review." Pharmaceuticals 17.5 (2024): 610.