Коморбидность аутизма

Терминология    

Что понимается под термином "коморбидность"?

Коморбидность - наличие одного или нескольких дополнительных заболеваний или расстройств, которые сопутствуют  основным заболеванием. Коморбидное состояние - это диагноз 2- го порядка, который также имеет свои типичные и значимые симптомы, отличные от основного расстройства. Сопутствующие соматические заболевания чаще встречаются у детей с расстройствами аутистического спектра (ASD), чем среди населения в целом.

Эпидемиология

Какие демографические характеристики пациентов с аутизмом , сочетающимся с расстройствами обсессивно-компульсивного спектра? 

У тех пациентов, у кого имело место расстройство аутистического спектра и обсессивно-компульсивное расстройство, как правило, был более молодой возраст на момент постановки второго диагноза, чаще встречались мужчины и чаще наблюдалась умственная отсталость.

Проявления при аутизме сопутствующих ему заболеваний 

 Почему при аутизме сложно отделить его проявления от симптомов коморбидного ему заболевания?

  Не всегда легко выявить сопутствующие заболевания у детей с аутизмом  из-за нескольких факторов:

• коммуникативные рнарушения,
• неоднозначная трактовка симптомов,
• отклонение в статусе от типичных в общей популяции
• изменение с течением времени. 

Какие осложнения аутизма можно принять за симптомы сопутствующего еум забоелвания?

Например , тряска головой может быть вызвана головной болью или болью при расстройстве, а также неспособностью передать эти симптомы. Если ребенок часто ерзает, у него могут быть жалобы, связанные с запором. Агрессивное и самоповреждающее поведение также может быть связано с наличием боли и неспособностью ребенка сообщить о своем состоянии. Пика может быть признаком дефицита питательных веществ, особенно железа, что часто встречается у детей с аутизмом. Отказ от еды может быть связан с высокой избирательностью питания, но также может отражать наличие пищевой аллергии или непереносимости того или иного продукта или быть вызван более местной причиной, такой как наличие проблем с зубами.    

Генетические синдромы у детей с аутизмом 

Какие генетические синдромы часто сочетаются с расстройством аутистического спектра?

 Некоторые генетические синдромы нередко встречаются у детей с ASD, например, такие как:

• синдром ломкой Х-хромосомы ( FXS )
• синдром Дауна ( DS)
• мышечная дистрофия Дюшенна,
• нейрофиброматоз I типа
• комплекс туберозного склероза
• метаболические синдромы, например митохондриальные нарушения, нарушения метаболизма креатина, изменение содержания отдельных аминокислот, нарушения метаболизма фолиевой кислоты или B12 и синдромы лизосомного накопления. 

Некоторые авторы, советую рассматривать аутизм  как "облако", представляющее взаимодействие нескольких различных генетических и других этиологий, которые заканчиваются аномальной связностью между структурами мозга.

Синдром Х - ломкой хромосомы 

Какой наследственный синдром чаще всего сочетается с симптомами аутизма?

 FXS - это наиболее широко известное моногенное заболевание во всех случаях аутизма . Было замечено, что около 2–3% всех детей с аутизмом  имеют FXS, а около 25–33% пациентов с FXS показывают симптомы аутиза.     FXS - наиболее частая причина наследственной умственной отсталости; характеризуется:

• наличием аномальных паттернов нейронной «проводимости» или связи,
• симптомы расстройств аутистического спектра , включая нарушение связи между нейронами .

Болезнь Дауна

 Как часто у детей с синдром Дауна выявляются признаки аутизма?

Лишь небольшое количество детей с аутизмом  может также иметь DS, поскольку DS встречается редко и встречается только у 1/800 рождений. С другой стороны, аутизм  относительно часто встречается у детей с DS; до 40% детей с DS также имеют ASD.    

В чем заключаются особенности симптоматики , сочетающей синдром Дауна с признаками аутизма?

У детей с DS-ASD  в анамнезе часто обнаруживается регресс в развитии, в том числе:

•  потеря речи
• социальных навыков,
• плохие коммуникативные навыки (у многих детей нет осмысленной речи или пения),
• самоповреждения
• разрушительное поведение (например , кусание и удары головой),
• повторяющееся двигательное поведение (например, скрежетание зубами, хлопанье руками и раскачивание),
• необычные вокализации (такие как хрюканье, гудение и гортанные звуки),
• измененные  сенсорные реакции (такие как вращение, пристальное внимание на свет или чувствительность к определенным звукам),
• проблемы с кормлением (например, отказ от еды или сильное предпочтение определенных продуктов питания ),
• повышенная тревожность, раздражительность, трудности с переходами от одного состояния к другому ,
• гиперактивность, проблемы с вниманием
• значительные нарушения сна. 

К каким заоблеваниям предрасположены дети с синдромом Дауна и аутизмом?

Дети с  DS и ASD предрасположены к другим сопутствующим заболеваниям, таким как:

•  врожденные пороки сердца,
• анатомические аномалии желудочно-кишечного тракта,
• неврологические симптомы ( например , судороги, дисфагия, тяжелая гипотония и задержка моторики),
• офтальмологические проблемы
• респираторные заболевания ( например , пневмония и апноэ во сне)

Аллергические и иммунологические расстройства у детей с аутизмом 

Можно ли считать нарушения со стороны иммунной системы звеньями патогенеза аутизма? 

 У значительной части детей с аутизмом  наблюдаются стойкие проявления нейровоспаления, измененные реакции и другие нарушения иммунной системы. Антитела к микроструктурам мозга, вероятно, играют важную роль в патогенезе аутизма. 

Как отражаются на течении аутизма аллергические заболевания

Аллергические расстройства значительно чаще встречаются у больных аутизмом всех возрастных групп в отличии от здоровых сверстников. Аллергия влияет на развитие и тяжесть симптомов и дополнительно вызывает проблемное поведение. 

Какие алергические заболевания часто выявляются у больных с аутизмом? 

Пациенты с аутизмом:

•  в 1,6 раза чаще болеют экземой или кожной аллергией,
• в 1,8 раза чаще болеют астмой и пищевой аллергией,
• в 2,1 раза чаще болеют ушными инфекциями.

Какую роль играют инфекции матери в патогенезе аутизма?

Иммунная дисфункция, отражаемая провоспалительным статусом, считается важным фактором развития аутизма. Нарушения со сторорны иммунной системы могут быть вызваны материнскими инфекциями в пре-/перинатальном периоде, возможно, взаимодействуя со специфическими иммуногенетическими факторами , такими как MET, также называемый рецептором фактора роста гепатоцитов (HGFR) и антигеном лейкоцитов человека (HLA). 

Как меняется клеточный иммунитет при аутизма?

 При ASD сообщалось о нескольких изменениях клеточного иммунитета, включая искаженный адаптивный Т-клеточный ответ в отношении фенотипа Т-хелперов 2 (Th2) и изменения цитотоксичности натуральных киллеров (NK). Эти изменения иммунного ответа способствуют неэффективному противоинфекционному ответу, тем самым позволяя инфекциям оказывать значительное влияние на этиологию и патогенез аутизма. 

О чем говорит изменение в количестве NK - клеток при аутизме?

  Субпопуляции NK-клеток счи таются уникальной нишей, учитывая их связующую роль между врожденными и адаптивными иммунными процессами. При обнаружении общих сигналов клеточного стресса, трансформации или инфекции NK-клетки показывают быстрые эффекты. Во время инфекций NK-клетки являются критическими эффекторами врожденного противовирусного иммунного ответа, как показано в случаях наследственной недостаточности NK. Эшвуд и др. сообщили, что абсолютное количество NK-клеток было примерно на 40% выше у детей с низко- и высокофункциональным аутизмом (высокофункциональный аутизм) по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Интересно, что это увеличение количества NK-клеток связано с недостаточным ответом на стимуляцию in vitro , несмотря на наличие комплекса активирующих NK-келетки иммуноглобулиноподобных рецепторов (KIR)/HLA, которые способствуют иммунной активации при аутизме.  Однако , другие авторы наблюдали, что частота NK-клеток у взрослых пациентов с высокофункциональным аутизмом , как правило, остается такой же, как у здоровых людей. Это расхождение может быть связано с возрастом пациентов. Действительно, два крупномасштабных исследования количественно оценили распределение субпопуляций лимфоцитов в периферической крови здоровых детей и показали, что как общее количество, так и процентное содержание NK-клеток различаются от рождения до позднего подросткового возраста . Эта вариация может также указывать на уже известные фенотипические различия в NK-клетках у детей и взрослых. 

Какие цитокины способны генерировать NK - клетки?

  Взрослые с высокофункциональными расстройствами аутистического спектра имеют специфический профиль NK-клеток. Наличие сверхэкспрессии NKG2C вместе с активацией NK-клеток на высоком уровне предполагает связь с основными звеньями патогенеза аутизма. Во время иммунного надзора NK-клетки отличают свои клеточные мишени от здоровых клеток с помощью панели активирующих и ингибирующих рецепторов, которые распознают лиганды, специфически индуцированные на «стрессовых» клетках. Когда активирующие сигналы преобладают, NK-клетки продуцируют ряд провоспалительных цитокинов, таких как интерферон-гамма (IFN-γ) и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), параллельно с инициацией их цитотоксических функций.

Какие особенности сигнатуры NK- клеток выявлены при аутизме?

 У значительной части пациентов с высокфункциональным аутизмом (61% случаев)исследователи  обнаружили NK-клетки, характеризующиеся сохранением необычной сигнатуры CD56 dim HLA-DR + NKG2C high KIR2DL1 + фенотипа. Было обнаружено, что эта сигнатура связана с основными клиническими размерами ASD и оставалась стабильной в течение 2-летнего периода наблюдения в протестированных образцах. Эти данные очень напоминают о причастности вирусных патогенов к риску ASD, поскольку известно, что после воздействия патогена репертуар NK-клеток демонстрирует несколько различных характеристик, включая увеличение количества клеток, экспрессирующих активирующий рецептор NKG2C, самоспецифический ингибирующий рецептор KIR (KIR2DL1) и низкие уровни экспрессии NKp46 . Экспансия NKG2C + NK-клеток чаще всего проявляется у серопозитивных по CMV индивидуумов. Напротив другие авторы  наблюдали, что экспансия NKG2C + NK-клеток происходила независимо от их статуса CMV в выборке пациентов с высофункциональным аутизмом. Хотя дифференцировка и пролиферация NKG2C + NK-клеток при аутизме требует дальнейшего изучения, результаты исследований могут указывать на еще не идентифицированный ASD-специфический патоген, вызывающий сверхэкспрессию NKG2C + рецептора. Поскольку несколько исследований предполагают , что пре-, пери- и постнатальные инфекции влияют на риск аутизма, то  инфекционные заболевания  при аутизме, возможно, возникают из-за неоптимальных, генетически детерминированных, противоинфекционных реакций и / или из-за других процессов, связанных с аутизмом. В результате этой гиперактивации может возникнуть постоянное состояние активации и воспаления NK-клеток, возможно, имеющее вредные последствия для центральной нервной системы. 

Какое лечение способно истощить NK - клетки при аутизме?

Другое наблюдение касается аномальной способности взрослых NK-клеток hf-ASD дегранулировать и продуцировать аномальные количества IFN-γ на устойчивом уровне, при этом они становятся гипофункциональными/истощенными под влиянием лечения IL -12/IL-18 или стимуляция клетками-мишенями K562. Такие характеристики проявляются в детстве у пациентов с аутизмом , а также при ряде других психических расстройств, включая обсессивно-компульсивное расстройство, хронический стресс и депрессию, все они отражают изменения системной активности NK-клеток. Присутствие NK-клеток в тканях головного мозга может свидетельствовать о более прямых центральных эффектах их дисфункций, изучение которых потребует дальнейшего изучения

Какую роль в этиологии и патогенезе аутизма играет HLA?

 Состояние истощения NK-клеток у взрослых с аутизмом можетсвязано с повышенным уровнем воспаления/активации периферических NK-клеток в соответствии с «теорией разрыва» , при которой иммунная система адекватно реагирует на внезапные изменения антигенного состава при стимуляции, но становится толерантной после медленных или непрерывных стимуляций. Это также может просто отражать аномальное онтогенетическое развитие подмножеств CD56 Bright и CD56 dim NK-клеток, учитывая их соответствующую способность к продукции цитокинов и цитотоксичность, что имеет значение для развития аутизма. Это, вероятно, отражается тенденциями, наблюдаемыми в ассоциациях между повышенными уровнями активированного HLA-DR + .NK-клетки и основными фенотипическими параметами высокофункционального аутизма ( hf-ASD), особенно структурированной речи  (CCA-LS) и социальной осведомленности (SAWR), которые связаны с изменениями в функционировании NK-клеток при ASD. Такие данные также могут хорошо согласовываться с более широкими наблюдениями, включая: (1) предыдущие психобиологические модели, связывающие воспаление, более низкий социальный статус, плохой физический статус и эмоциональный дистрес; (2) лиганды активирующего NK-клеточного рецептора NKG2D, которые  экспрессируются в нейрональных стволовых клетках; и (3) кроме того , NK-клетки необходимы для нормального развития мозга. Следовательно, любое функциональное нарушение NK-клеток во время критических окон нейроразвития может повлиять на нейрогенез, приводя к неблагоприятным последствиям для развития мозга ( Popa N, et.al.  2011). Наконец, согласно точно настроенному равновесию между ингибирующими и активирующими рецепторами NK-клеток, высокая экспрессия ингибирующего рецептора KIR2DL1 (для которого HLA-C2 является естественным лигандом) и его взаимосвязь с коэффициентом интеллектуального  развития соответствуют известной взаимосвязи между аутизмом и аллелью HLA, а также генетической связи между полиморфизмом одиночных нуклеотидов главного комплекса гистосовместимости и показателями IQ при аутизме. Частота нескольких активирующих генов KIR и родственных им HLA-лигандов выше у детей с аутизмом и их матерей. Более того, низкоэкспрессорный генотип иммуномодулирующего неклассического HLA-G постоянно обнаруживался  у пациентов с аутизмом. 

Смертность

Можно ли считать сопутствующие аутизму болезни причиной повышенной смертности?

  У ребенка с аутизмом могут быть симптомы других сопутствующих заболеваний в дополнение к основным симптомам аутизма ( социальный дефицит, нарушения речи , стереотипное поведение и т. д..). Между тем,  вероятно, что повышенный риск смертности, ассоциирован с  аутизмом , связан с наличием сопутствующих заболеваний и умственной отсталостью, чем с самим ASD. Многие симптомы и поведение, обычно приписываемые аутизму, являются отражением других органических расстройств.

Желудочно - кишечные  расстройства у детей с аутизмом

Какие желудочно - кишечные расстройства часто встречаются при аутизме? 

У детей с аутизмом в 3,5 раза чаще возникают диарея или колит и в 7 раз чаще возникают проблемы с желудочно-кишечным трактом. Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта часто встречаются у детей с аутизмом (встречаются от 46% до 84%) Наиболее частыми проблемами желудочно-кишечного тракта здесь являются:

• хронические запор и диарея,
• гастроэзофагеальный рефлюкс
• диспепсия (тошнота и / или рвота), дискомфорт в животе
• метеоризм, включая хроническое вздутие живота,  
• воспалительное заболевание кишечника, например, язвенный колит
• пищевая непереносимость. 

Неврологические расстройства у детей с аутизмом 

Какие неврологические расстройства чаще всего связаны с аутизмом?

Дети с аутизмом более склонны к различным неврологическим расстройствам, включая:

•  задержку развития эпилепсию,
• макроцефалию,
• гидроцефалию,
• церебральный паралич,
• мигрень / головные боли (в 2,2 раза чаще при аутизме возникают сильные головные боли).
• врожденные аномалии нервной системы
• нарушения сна (трудности с засыпанием, неспособность спать в горизонтальном положении, ночные пробуждения, лунатизм) (80%) .

Психические расстройства у детей с аутизмом

Какие психические расстройства часто сочетаются с аутизмом?

К психическим расстройствам коморбидным аутизму можно отнести: 

• тревожные и фобические расстройства (41%) (Simonoff, E., et.al., 2008)
• обсессивно-компульсивные расстройства (17–37%) ( Van Steensel, F. et.al., 2011)
• расстройства дефицита внимания с гиперактивностью,
• аффективные расстройства , нарушения сна  , эпилепсию.

Как часто обсессивно-компульсивное расстройство сочетается с аутизмом? 

Обсессивно-компульсивное расстройство и расстройства аутистического спектра часто встречаются вместе и считаются сложными в лечении, когда они сочетаются у дектей и подростков.  Сочетание аутизма и обсессивно-компульсивного расстройства с преобладанием навязчивых идей симметрии и упорядоченных компульсий, можно объяснить, направленностью больше на облегчение «правильных чувств», а не на только снижение тревожности (Pietrefesa, A. et.al., 2008).  Наличие тикозного расстройства, ранее связанного с коморбидностью аутизма при обсессивно-компульсивном расстройстве и с принуждением к симметрии/упорядочению, традиционно не различается между этими двумя классами.

Лечение

Какая терапия предложена для лечения аутизма, сочетающегося с симптомами обсессивно-компульсивного расстройства? 

Доказательная база подтверждает эффективность когнитивно-поведенческой терапии и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в лечении детского обсессивно-компульсивного расстройства.  Однако, исследования показали, что когнитивно-поведенческая терапия связана с меньшим снижением симптомов этого расстройства  у тех, у кого сопутствующее расстройствами аутистического спектра, по сравнению с типично развивающимися подростками (Murray, K., et.al., 2015). 

Литература 

Murray, K., Jassi, A., Mataix-Cols, D., Barrow, F., & Krebs, G. (2015). Outcomes of cognitive behaviour therapy for obsessive–compulsive disorder in young people with and without autism spectrum disorders: A case controlled study. Psychiatry Research, 228(1), 8-13.

Pietrefesa, A. S., & Coles, M. E. (2008). Moving beyond an exclusive focus on harm avoidance in obsessive compulsive disorder: Considering the role of incompleteness. Behavior Therapy, 39(3), 224-231.

Simonoff, E., Pickles, A., Charman, T., Chandler, S., Loucas, T., & Baird, G. (2008). Psychiatric disorders in children with autism spectrum disorders: prevalence, comorbidity, and associated factors in a population-derived sample. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 47(8), 921-929.

Van Steensel, F. J., Bögels, S. M., & Perrin, S. (2011). Anxiety disorders in children and adolescents with autistic spectrum disorders: A meta-analysis. Clinical child and family psychology review, 14(3), 302-317.