Терминология
Что понимается под термином комплемент С3?
"Комплемент C3" — это сывороточный белок, необходимый для иммунной системы человека.
Синтез комплемента С3
Где синтезируется С3?
Первоначально печень считалась основным местом синтеза белков комплемента (Perlmutter и Colten, 1986). Однако последующие исследования показали, что белки комплемента также вырабатываются в различных типах клеток мозга в процессе развития, а также в различных тканях (Gomez-Arboledas, A., et.al., 2021).
Функции белка С3
Какие функции реализует комплемент С3?
Вырабатываемый в печени, он является основным компонентом системы комплемента, которая помогает защищать хозяина от инфекций, очищать его от клеточного детрита и удалять неправильно свернутые белки; все эти процессы имеют решающее для поддержания гомеостаза мозга (Stephan, A. H., 2012).
Какие когнитивные процессы связаны с белком С3?
Иммунная система играет решающую роль в формировании мозга во время развития. Помимо своей иммунной роли, C3 может влиять на когнитивные функции, влияя на генез и пластичность синапсов нейронов. Уровни C3 в мозге тесно связаны с функциями обучения и памяти. Дефицит рецепторов C3 и C3a (C3aR) влияет на выживаемость и морфологию нейронов гиппокампа у взрослых, а также на разделение паттернов и когнитивную гибкость (Westacott et al., 2021).
Экспрессия С3 в тканях мозга
В каких структурах мозга больше всего С3?
C3 широко экспрессируется в мозге, в том числе в областях, связанных с обучением и памятью, таких как гиппокамп, обонятельная кора и височная доля. Экспрессия C3 в определенных областях мозга может увеличиваться в процессе развития, особенно в областях с высокой синаптической активностью. Резидентные нейроны, астроциты, микроглия и олигодендроциты могут экспрессировать компоненты комплемента во время развития мозга или в ответ на травму и старение. В мозге взрослого человека и мыши микроглия в основном продуцирует C1q, количество которого увеличивается с возрастом. У мышей APP классический путь C4 локализуется с олигодендроцитами, а не с астроцитами или микроглией, в то время как компонент комплемента C3 локализуется с астроцитами (Fonseca, M. , et.al., 2017).
Что происходит с белком С3 в процессе активации комплемента?
C3 может расщепляться на C3a и C3b посредством активации комплемента. C3b связывается с рецепторами на клеточной мембране, такими как CR3 (CD11b/CD18), посредством взаимодействий, которые могут модулировать фагоцитарную активность микроглии и поддерживать прунинг синапсов (Luchena, C.,, et.al., 2018).
Как меняется экспрессия С3 в процессе старения?
Нервная и иммунная системы претерпевают существенные изменения с возрастом. В литературе отмечалось возрастное увеличение экспрессии комплемента C3. Исследование с использованием генных чипов, сравнивающее молодые (20–59 лет) и пожилые (60–99 лет) популяции, выявило значительную регуляцию гена C3 в гиппокампе, лобной извилине и центральной задней извилине (Cribbs, D. H., et.al., 2012). Так, исследования показали значительное повышение уровня C3d в белом и сером веществе старых макак-резусов, а также у старых мышей C57 (Wu, N.,et.al., 2022).
C3 при дегенеративных заболеваниях нервной системы
Какое влияние на течение дегенеративных заболеваний нервной системы оказывает дефицит С3?
C3 - центральный компонент системы комплемента, который увеличивается в мозге с возрастом и еще больше повышается у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями и соответствующих животных моделей (Zhou, J. ,et.al., 2008). При этих заболеваниях, например, таких как болезнь Альцгеймера , синаптический прунинг может быть сверхактивным, что приводит к чрезмерной потере синапсов. Кроме того, есть данные, что у мышей с дефицитом C3 наблюдается обратное развитие возрастных повреждений нейронов и когнитивных нарушений (Shi, Q., et.al., 2015).
Какая зависимость уровня С3 от объема лобных долей у пациентов с лобно-височной деменцией?
У пациентов с деменцией, у которых экспрессия C3 повышена в мозговой ткани и спинномозговой жидкости. Уровень C3b в мозге бессимптомных носителей лобно-височной деменции обратно коррелирует с объёмом лобных долей (van der Ende, E., et.al., 2023). Повышенная экспрессия C3 приводит к снижению когнитивных функций, потери нейроно ви синапсов , астроцитозу, нарушению сигнализации инсулина в астроцитах и митохондриальной дисфункции.
Изменения уровня комплемента С в общей патологии
Какая патология связана с комплементом С3?
Комплемент C3 связан с аутоиммунными заболеваниями (например, псориатический артрит или сосудистые васкулиты) (Chimenti, Mюб 2012), метаболическими нарушениями и сердечно-сосудистыми заболеваниями, инфекциями ( вирусными, грибковыми, паразитарными) и поражениями почек ( снижение уровня С3 при гломерулонефрите ассоциированном с ANCA ) (Hertle, E., et.al., 2014). Интересно отметить, что участие фактора комплемента C3 и его отложение в почечной ткани коррелируют с тяжестью заболевания и исходом гломурулонефрита, ассоцированного с ANCA. Активация каскада комплемента генерирует мощные провоспалительные анафилатоксины (C3a, C5a), которые вызывают воспаление печени, апоптоз стеатоцитов и фиброгенез, тем самым существенно влияя на прогрессирование cтеатоза печени, ассоциированного с метаболической дисфункцией (Rensen S., et.al., 2009)
Выводы
Белки комплемента также вырабатываются в различных типах клеток мозга в процессе развития, а также в различных тканях
Микроглия в основном продуцирует C1q, количество которого увеличивается с возрастом. Классический путь C4 локализуется с олигодендроцитами, компонент комплемента C3 локализуется с астроцитами.
Комплемент C3 связан с аутоиммунными заболеваниями
При болезни Альцгеймера у людей комплемент C3 значительно активируется и связан с амилоидными бляшками
Литература
Chimenti, M. S., Perricone, C., Graceffa, D., Di Muzio, G., Ballanti, E., Guarino, M. D., ... & Perricone, R. (2012). Complement system in psoriatic arthritis: a useful marker in response prediction and monitoring of anti-TNF treatment. Clinical and Experimental Rheumatology-Incl Supplements, 30(1), 23.
Cribbs, D. H., Berchtold, N. C., Perreau, V., Coleman, P. D., Rogers, J., Tenner, A. J., & Cotman, C. W. (2012). Extensive innate immune gene activation accompanies brain aging, increasing vulnerability to cognitive decline and neurodegeneration: a microarray study. Journal of neuroinflammation, 9(1), 179.
Fonseca, M. I., Chu, S. H., Hernandez, M. X., Fang, M. J., Modarresi, L., Selvan, P., ... & Tenner, A. J. (2017). Cell-specific deletion of C1qa identifies microglia as the dominant source of C1q in mouse brain. Journal of neuroinflammation, 14(1), 48.
Gomez-Arboledas, A., Acharya, M. M., & Tenner, A. J. (2021). The role of complement in synaptic pruning and neurodegeneration. ImmunoTargets and therapy, 373-386.
Hertle, E., van Greevenbroek, M. M., Arts, I. C., van der Kallen, C. J., Geijselaers, S. L., Feskens, E. J., ... & Stehouwer, C. D. (2014). Distinct associations of complement C3a and its precursor C3 with atherosclerosis and cardiovascular disease. Thrombosis and haemostasis, 111(06), 1102-1111.
Luchena, C., Zuazo-Ibarra, J., Alberdi, E., Matute, C., & Capetillo-Zarate, E. (2018). Contribution of Neurons and Glial Cells to Complement‐Mediated Synapse Removal during Development, Aging and in Alzheimer’s Disease. Mediators of Inflammation, 2018(1), 2530414.
Rensen SS, Slaats Y, Driessen A, Peutz-Kootstra CJ, Nijhuis J, Steffensen R, et al. Activation of the complement system in human nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2009;50(6):1809–17
Shi, Q., Colodner, K. J., Matousek, S. B., Merry, K., Hong, S., Kenison, J. E., ... & Lemere, C. A. (2015). Complement C3-deficient mice fail to display age-related hippocampal decline. Journal of Neuroscience, 35(38), 13029-13042.
Stephan, A. H., Barres, B. A., & Stevens, B. (2012). The complement system: an unexpected role in synaptic pruning during development and disease. Annual review of neuroscience, 35, 369-389.
Wu, N., Xiao, F., Zhang, J., Chi, Y., Zhai, Y., Chen, B., & Lu, J. (2022). Proteomic characteristics of plasma and blood cells in natural aging rhesus monkeys. Proteomics, 22(21), 2200049.
van der Ende, E. L., Heller, C., Sogorb-Esteve, A., Swift, I. J., McFall, D., Peakman, G., ... & Seelaar, H. (2022). Elevated CSF and plasma complement proteins in genetic frontotemporal dementia: results from the GENFI study. Journal of neuroinflammation, 19(1), 217.
Zhou, J., Fonseca, M. I., Pisalyaput, K., & Tenner, A. J. (2008). Complement C3 and C4 expression in C1q sufficient and deficient mouse models of Alzheimer’s disease. Journal of neurochemistry, 106(5), 2080-2092.
Добавить комментарий