Терминология
Циркадный ритм — это встроенные в живые организмы 24-часовые биологические часы, которые регулируют различные физиологические функции и поведение:
Значение циркадных ритмов
Какие процессы координируют циркадные ритмы?
Циркадные часы в соответствии с с 24-часовыми циклами окружающего света, координируют :
- поведение
- циклы сна и бодрствования,
- уровень гормонов,
- температуру тела
- обмен веществ и метаболизм в соответствии со сменой дня и ночи
Фундаментальные механизмы того, как циркадные часы регулируют физиологические процессы органов и метаболизм, были выяснены за последние два десятилетия. Циркадные часы проявляются как внутренние и сбрасываемые (известные как "увлекаемые в полевых условиях") циркадные ритмы на уровнях:
- молекулярном,
- физиологическом
- всего организма.
В то время, когда фундаментальные и экспериментальные исследования циркадианых ритмов развиваются с беспрецедентной скоростью, концепция "медицины времени" (или "хроно-медицины", "циркадной медицины") постоянно открывает новые перспективы в области медицине.
Какая структура мозга управляет водителем ритма циркадианных часов?
Система циркадианых часов у млекопитающих организована иерархически и управляется главным водителем ритма из супрахиазматического ядра гипоталамуса. Если точнее, то можно скзать, что архитектура системы циркадных часов млекопитающих определяется стимулятором, расположенным в супрахиазматическом ядре (SCN) гипоталамуса. Свет активирует колбочки и палочки, экспрессирующие меланопсин 4, нейроны ретинального ганглия в сетчатке, передавая сигналы в SCN через ретиногипоталамический тракт. Фаза SCN легко захватывается светом, но кажется рефрактерной к другим временным сигналам, связанным с питанием и температурой тела . SCN координирует часы в клетках и тканях, отличных от SCN, посредством нейронных или гуморальных связей и метаболической сигнализации, связанной с ритмом питания. Ритм кормления имеет решающее значение для синхронизации часов в организме, однако разные периферические часы, по-видимому, реагируют на широкий спектр кинетики. "Перевернутое питание" легко меняет циркадные ритмы в печени и жировой ткани. Недавно мультиомное исследование показало, что суточные ритмы транскриптомов, метаболомов и часов в сердце и почках устойчивы к циркадному увлечению ритмом питания . Специфический для тканей ответ на "перевернутое питание" регулируется временными сигналами от часов SCN и часов печени. Таким образом, скоординированные действия осей периферических часов SCN обеспечивают гармонию физиологической активности млекопитающих в течение дня, включая цикл сна-бодрствования, эндокринную секрецию, артериальное давление, энергетический обмен и выработку мочи. Часы в отдельных нейронах водителя ритма SCN связаны, чтобы установить устойчивый циркадный ритм, который может длиться в течение нескольких недель in vitro без затухания. Это сильное свойство межклеточной связи имеет решающее значение для организации биологических часов. И щелевые контакты, и передача сигналов паракринными нейротрансмиттерами способствуют межклеточному взаимодействию. Водитель ритма SCN состоит из пары долей нейронов, содержащих около 10 000 нейронов, которые разделены на вентральную область ядра и область дорсальной оболочки. Основная область находится над ретино-гипоталамическим трактом и получает входные сигналы от окружающего света. Область оболочки получает сигналы от центральной области через нейронные проекции и щелевые контакты. Эти две области можно различить по концентрации различных нейропептидов, представленных вазоактивным интестинальным полипептидом (VIP) в коровых нейронах и аргинин-вазопрессином (AVP) в нейронах оболочки. При легком увлечении VIP высвобождается из коровых нейронов, деполяризующие участки оболочки, приводящие к сбросу часов SCN. Недавно, исследователи разработали двухцветную систему визуализации с переключением цвета у мышей и показали, что нейроны оболочки, экспрессирующие AVP, имеют решающее значение для поддержания клеточно-автономного циркадного ритма в SCN.
Молекулярные механизмы циркадных часов
У млекопитающих циркадные часы в основном состоят из трех транскрипционно-(пост)трансляционных петель обратной связи. Факторы транскрипции BMAL1 и CLOCK гетеродимеризуются и активируют транскрипцию генов часов Period (PER1, PER2) и Cryptochrome (CRY1, CRY2) . По мере того, как они все больше накапливаются в цитозоле, PER и CRY гетеродимеризуются, перемещаются в ядро и отключают экспрессию своих собственных генов, ингибируя BMAL1-CLOCK. Оборот и активность этих основных часовых белков контролируются посттрансляционными модификациями, включая фосфорилирование, убиквитинирование, ацетилирование и O-связанное β- N - ацетилглюкозаминилирование ( O -GlcNAcylation). Фосфорилирование серина 662 PER2 является ключевым регуляторным узлом, устанавливающим ход часов, инициируя события фосфорилирования, контролируемые казеинкиназой 1δ/ε, и убиквитин-опосредованную деградацию белка.
BMAL1-CLOCK также активирует экспрессию REV-ERB α (NR1D1) и REV-ERB β (NR1D2) , которые подавляют экспрессию BMAL1 и NFIL3 (ядерный фактор, регулируемый интерлейкином 3, также известный как E4BP4). Орфанный рецептор, родственный ретиноевой кислоте (ROR), и REV-ERB конкурентно связываются с RORE цис -рецептором.-элементы, приводящие к регуляции одной стабилизирующей петли циркадных часов. Другая стабилизирующая петля состоит из факторов PAR-bZIP (основная лейциновая молния, богатая пролином и кислыми аминокислотами), DBP (белок, связывающий D-бокс), TEF (тиреотрофный эмбриональный фактор) и HLF (фактор лейкемии печени), экспрессия которых управляется BMAL1-CLOCK. REV-ERB/ROR-контролируемый репрессор NFIL3 и факторы транскрипции PAR-bZIP регулируют экспрессию генов, содержащих цис -элементы D-бокса . Вместе эти три взаимосвязанные петли обратной связи генерируют устойчивые циркадные ритмы часовых генов и выходных генов, фаза и амплитуда которых определяются комбинациями циркадных цис -регуляторных элементов в промоторной и энхансерной областях.
Печень
Печень является прототипом периферического органа, который глубоко регулируется системой циркадных часов. Как транскрипционные, так и органелльные механизмы управляют суточными ритмами физиологии печени, начиная от хорошо охарактеризованных метаболических функций (включая метаболизм глюкозы, гликогена, липидов и аминокислот) и заканчивая ростом клеток и ксенобиотическими реакциями. Например, циркадные часы управляют суточной экспрессией гликогенсинтазы 2 (GYS2) для модуляции синтеза гликогена, фосфоенолпируваткарбоксикиназы 1 (PEPCK1) и глюкозо-6-фосфатазы, каталитической (G6PC) для глюконеогенеза; и инсулин-индуцируемый ген 2 (INSIG2) для синтеза холестерина и желчных кислот . PER2 и CRY1 связываются с рецепторами ядерных гормонов, такими как REV-ERBα/β, PPARα и GR, для передачи суточных ритмов метаболизму глюкозы и липидов. Данные исследований свидетельствуют о том, что ось SCN-печень участвует в контроле суточного ритма метаболизма глюкозы в печени. REV-ERBα/β в SCN гамкергические нейроны необходимы для ритмичного инсулин-опосредованного подавления продукции глюкозы в печени. В дополнение к клеточно-автономным эффектам часы гепатоцитов могут модулировать циркадный ритм локального микроокружения. Печеночный REV-ERBα/β необходим для циркадной ритмичности транскриптомов и метаболомов в локальных эндотелиальных клетках и клетках Купфера в печени, что связано с циркадными ритмами метаболизма глутатиона, гликолиза и гексозаминового пути .
Стало очевидным, что часовые белки могут выполнять временной порядок посредством перекрестных помех со структурой и динамикой органелл. Чтобы удовлетворить ежедневный спрос на клеточную энергию и адаптироваться к стрессу, структура и организация митохондрий регулируются циркадными часами. Печеночный BMAL1 имеет решающее значение для циркадного ритма митохондриального деления, слияния и оборота путем аутофагии, частично благодаря его транскрипционным генам-мишеням, участвующим в митохондриальном делении и слиянии . Пути восприятия питательных веществ, такие как AMPK и Sirtuins, управляют циркадным ритмом фосфорилирования исполнителя митохондриального деления, динамин-родственного белка 1 (DRP1, пик при CT 12 ч). Это, в свою очередь, приводит к суточным колебаниям митохондриальной морфологии между делением и слиянием и клеточной энергией. Синхронно с циклами митохондриальной структуры бета-окисление митохондриальных жирных кислот (пик при ZT0) и количество белков митохондриальных скорость-лимитирующих ферментов (пик CPT1A при ZT 0 ч и пик PDHB при ZT 3 ч) проявляют суточные ритмы, которые все контролируются PER1/PER2.
Лизосомы проявляют суточную активность в печени. Аутофагия способствует лизосомной деградации CRY1, способствуя регуляции часов. Используя p62/SQSTM1 в качестве маркера, Исследователи обнаружили, что базальное образование аутофагосом (пик через ZT 8 ч) связано с деградацией протеасомного белка (пик через ZT 10 ч) во время фазы покоя. Интересно, что провоспалительные сигналы, такие как липополисахарид (LPS), изменяют субстратное предпочтение аутофагии от цитозольных белков к митохондриальным белкам . Суточная экспрессия аутофагических генов частично обеспечивается суточной транскрипционной активностью белка бета, связывающего энхансер CCAAT (C/EBPβ). Новые данные подтверждают сильную циркадианную регуляцию аутофагии на протеомном и посттрансляционном уровнях. Исследования показали, что лизосомальная транспортная сигнатура обогащена суточным протеомом в печени, однако циркадный ритм транскриптов, кодирующих эти белки, отсутствует. Аутофагические белки и их регулятор, мишень рапамицинового комплекса 1 млекопитающих (mTORC1), который входит в число 25% циркадианного фосфопротеома печени, проявляют циркадный ритм в печени. Цитозольный PER2 привязывает белок туберозного склероза 1 (TSC1) для подавления активности mTORC1, способствуя суточным ритмам синтеза белка и аутофагии в печени . На сегодняшний день большинство доказательств, указывающих на пути выхода часов к лизосомам и аутофагосомам, основано на биохимических маркерах. Убедительные доказательства микроскопии субклеточной структуры помогут установить связи между лизосомами/аутофагией и суточными часами в печени и других тканях.
Метаболическая ассоциированная жировая болезнь печени (MAFLD), ранее известная как неалкогольная жировая болезнь печени, представляет собой печеночное проявление метаболического синдрома и поражает 25% населения мира. MAFLD является начальной стадией континуума хронических заболеваний печени, которые заканчиваются циррозом, печеночной недостаточностью или гепатоцеллюлярной карциномой. MAFLD характеризуется нагруженными жиром гепатоцитами без признаков поражения печени. Недавние эпидемиологические исследования выявили четкую связь между нарушением циркадного ритма и заболеваемостью MAFLD . Мыши с мутантными часами склонны к стеатозу печени при кормлении пищей с высоким содержанием жиров, гомеостаз которой удалось восстановить за счет ограниченного по времени кормления . Подавляющее большинство печеночных триглицеридов в печени человека поступает из жирных кислот, высвобождаемых из жировой ткани (59%), за которыми следует липогенез de novo (26%) и диета (15%) . Исследования зародышевой, специфичной для печени и жировой ткани делеции основных часовых генов показывают, что основные часы способствуют стеатозу печени главным образом через внепеченочные органы, такие как гипоталамус и жировая ткань , и может зависеть от подверженности циркадным нарушениям в раннем возрасте .
Ядерные рецепторы и другие факторы транскрипции, не связанные с часами, становятся регуляторами суточного метаболизма липидов, участвующими в патогенезе MAFLD. Двадцать из 49 генов ядерных рецепторов проявляют суточный ритм в печени, обеспечивая первую линию транскрипционных факторов, связывающих метаболизм и час. Хорошо известно, что REV-ERB и корепрессор HDAC3 регулируют суточные ритмы липогенеза и продукции желчных кислот. Рецепторы активаторов пролиферации пероксисом (PPARα/β/γ) способствуют ремоделированию суточного метаболизма липидов в печени. Диета с высоким содержанием жиров индуцирует осцилляции de novo тысяч транскриптов через PPARγ (пик ZT 8 ч) в печени и вносит вклад в суточные ритмы генов, участвующих в накоплении липидов и глюконеогенезе . PPARδ необходим для суточного ритма печеночного липогенеза и высвобождения суточных липидов фосфатидилхолина 18:0/18:1 (пик в ZT 18 ч), который способствует поглощению жирных кислот мышцами . Диета с высоким содержанием жиров усиливает ежедневный цикл энхансерной активности, связанной с двумя противоположными транскрипционными факторами, т. е. PPARα для окисления жирных кислот и SREBP1c для липогенеза de novo. PPAR способствуют разрешению воспаления в иммунных клетках за счет разделения провоспалительного сигнального комплекса, такого как ядерный фактор-каппа B и AP-1. Специфическое для миелоидных клеток нарушение Per1/Per2 приводит к стеатозу печени, воспалению и повреждению печени . Введение трансгена PPARγ2 обратно в макрофаги без часов помогает устранить обострение воспаления. В настоящее время агонисты двойного и пан-PPAR интенсивно исследуются в качестве потенциальных терапевтических средств при хронических заболеваниях печени.
Кровь
Многие параметры крови проявляют циркадную ритмичность, включая лейкоциты, эритроциты, хемокины (например, CCL2, CCL5), цитокины (например, TNFα, IL-6) и гормоны ( Schilperoort et al., 2020 ). Наиболее выраженные колебания в крови наблюдаются в количестве и типе циркулирующих лейкоцитов, которые достигают максимума в фазе покоя и достигают минимума в фазе активности в течение 24 ч у человека и грызунов ( He et al., 2018 ). Это зависящее от времени изменение количества лейкоцитов отражает ритмическую мобилизацию из органов кроветворения и процесс рекрутирования в ткани/органы (Scheiermann et al., 2012).). Например, мобилизация лейкоцитов из костного мозга регулируется световыми сигналами, которые передаются в SCN и модулируют микроокружение костного мозга посредством адренергических сигналов ( Méndez-Ferrer et al., 2008 ).
Лейкоциты выходят из крови путем ряда взаимодействий с эндотелием, в которых участвуют различные молекулы адгезии, хемокины и хемокиновые рецепторы ( Vestweber, 2015 ). Используя метод скрининга, He et al. (2018) описали зависящий от времени профиль экспрессии промигрирующих молекул на различных эндотелиальных клетках и субпопуляциях лейкоцитов. Специфическое ингибирование промигрирующей молекулы или истощение Bmal1 в подмножествах лейкоцитов или эндотелиальных клетках может уменьшить ритмическое рекрутирование подмножества лейкоцитов в ткани/органы, указывая на то, что пространственно-временная эмиграция лейкоцитов сильно зависит от тканевого контекста и клеточно-автономных ритмов. Автономные клеточные часы также контролируют суточную миграцию нейтрофилов ( Adrover et al., 2019 ), воспалительных моноцитов с высоким содержанием Ly6C ( Nguyen et al., 2013 ) в крови и перенос лейкоцитов в лимфатические узлы ( Druzd et al., 2017 ) .
Кроме того, циркадный процесс рекрутирования лейкоцитов был обнаружен не только в стационарном состоянии, но и при некоторых патологических состояниях, таких как естественное старение ( Adrover et al., 2019 ), воспалительный сценарий, вызванный липополисахаридами ( He et al., 2018 ) и паразитарными инфекциями ( Hopwood et al., 2018 ). Эти данные свидетельствуют о том, что миграция лейкоцитов сохраняет циркадную ритмичность в ответ на патогены. Хотя в эритроцитах млекопитающих отсутствует генетический осциллятор, было показано, что система пероксиредоксинов в эритроцитах следует 24-часовым окислительно-восстановительным циклам ( O'Neill and Reddy, 2011 ). Кроме того, проводимость мембраны и цитоплазматическая проводимость эритроцитов проявляют циркадную ритмичность в зависимости от уровня клеточного K++ . Эти наблюдения показывают, что нетранскрипционные осцилляторы могут регулировать циркадные ритмы в безъядерных клетках. Помимо лейкоцитов и эритроцитов, другие параметры крови, такие как хемокины и цитокины, также демонстрируют циркадную ритмичность ( Shilperoort et al., 2020 ). В совокупности новые данные показывают, что циркадный ритм можно легко обнаружить в элементах крови, которые вносят существенный вклад в поддержание циркадной физиологии.
Периферическая и центральная нервная система
Циркадные часы управляют множеством метаболических и физиологических функций как в периферической, так и в центральной нервной системе.
Центральная нервная система
В центральной нервной системе многие физиологические процессы, контролируемые ядрами гипоталамуса вне SCN, демонстрируют суточные ритмы, такие как процессы, участвующие в регуляции энергии и температуры, метаболизме глюкозы и липидов ( Paul et al., 2020 ). Биологические часы в переднем мозге, дугообразном ядре и дорсомедиальном гипоталамусе могут интегрировать внешние сигналы, включая температуру и циклы питания. Полная потеря циркадианного поведения была обнаружена у мышей с нокаутом Bmal1, специфичных для переднего мозга/SCN, и связанные циркадные ритмы в периферических тканях по-разному влияли на циклы свет/темнота и кормление . Было показано, что ограниченное по времени кормление у мышей ухудшает гомеостаз температуры тела . Анализ экспрессии циркадных генов в дорсомедиальном гипоталамусе показал, что ритмическое перепрограммирование экспрессии генов терморегуляции участвует в нарушении регуляции температуры тела (. Интегративный цистромический и транскриптомный анализ показал, что REV-ERB-зависимая передача сигналов лептина в аркуатном ядре играет важную роль в контроле дневной чувствительности к лептину и потреблении пищи при ожирении, вызванном диетой . Поскольку обнаруживается все больше и больше нейронных циркадных осцилляторов, необходимо исследовать циркадные ритмы связи, организации и физиологических функций на уровне цепей.
Ось "гипоталаму-гипофиз - надпочечники"
Ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) представляет собой основной нейроэндокринный путь, участвующий в реакции на стресс, обмене веществ и циркадных ритмах. HPA регулируется циркадным образом и достигает пика на рассвете у людей или в начале темной фазы у ночных животных. Ритмичный выброс ингибирующего нейропептида вазопрессина из SCN периодически ингибирует кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH)-нейроны в паравентрикулярном ядре (PVN) гипоталамуса. Вазопрессин может достигать нейронов CRH PVN либо через внеклеточное пространство/жидкость, либо через прямую проекцию нейронов. Выброс CRH в переднюю долю гипофиза способствует высвобождению адренокортикотропного гормона (АCТH) в кровь. Плазменный АCTH является циркадным, однако предшественник АCTH Pomc не колеблется на уровне транскриптов в передней доле гипофиза . АCTH достигает надпочечников и способствует секреции глюкокортикоидов в кровь. Надпочечниковые часы контролируют циркадную и острую секрецию глюкокортикоидов . Дефицит Bmal1 снижает суточное повышение уровня глюкокортикоидов в плазме в начале темновой фазы. Bmal1-дефицит устраняет стресс-индуцированное повышение уровня глюкокортикоидов в плазме, но не влияет на стресс-индуцированное повышение уровня АCTH в плазме. PER2 регулирует суточное повышение уровня глюкокортикоидов в плазме в начале темновой фазы . PER2 не регулирует секрецию глюкокортикоидов в отношении основных стрессоров, таких как гипогликемия, АCTH и физические ограничения, а также PER2 не регулирует ритм пептида АCTH в гипоталамусе. Вместе эти результаты демонстрируют, что и SCN-часы, и часы надпочечников контролируют циркадную активность оси HPA.
Периферическая нервная система
Периферическая нервная система в основном состоит из сенсорных нейронов, и их основная функция заключается в передаче сенсорных сигналов, таких как ощущение боли, прикосновения, зуда и температуры . Болевая чувствительность следует ежедневному циклу во многих клинических состояниях, и имеются убедительные доказательства в поддержку ритмичности в ответ на ноцицептивные стимулы . Обработка болевой стимуляции происходит в задних рогах (DH), области спинного мозга, которая получает сигналы вредной стимуляции от периферических тканей через несколько типов первичных афферентных нервных волокон . Восприятие боли имеет 24-часовой ритм независимо от того, оценивается болевой порог объективно или субъективно. Механически BMAL1, CLOCK, PER1 и REV-ERBα способствуют возникновению невропатической боли вечером и кластерной головной боли в полночь . Гены основных часов ритмично экспрессируются в нейронах ганглия задних корешков. Мутация Per2 отменяет циркадный ритм воспалительной реакции на боль (пик ZT4). В совокупности эти исследования предоставляют доказательства в поддержку потенциальной стратегии улучшения лечения боли на основе циркадных ритмов. Для изучения этого феномена необходимы более подробные исследования, а также дополнительные клинические испытания для подтверждения этих результатов.
Диабетическая невропатия связана с заметно сниженным качеством жизни и неблагоприятным прогнозом. Нарушение когнитивных функций все чаще рассматривается как неизбежное осложнение сахарного диабета 2 типа (СД2) и связано с риском развития болезни Альцгеймера (AD) и сосудистой деменции (VD). Также было выявлено значительное совпадение патогенеза СD2 и AD . Синдром захода солнца или заход солнца, хорошо известный ритмичный психоневрологический феномен, возникающий ближе к вечеру или ранним вечером, обычно наблюдается у пациентов с AD . Другой психоневрологический феномен заключается в том, что интенсивность боли часто выше в ночное время по сравнению с дневным. Кроме того, было обнаружено, что воздействие яркого света или экзогенные добавки мелатонина улучшают симптомы заката, когнитивный дефицит и качество сна у пациентов с AD.
Появляющиеся данные подтверждают роль циркадных часов в патогенезе и прогрессировании этих неврологических заболеваний. Было обнаружено, что фармакологическое ингибирование или генетический нокдаун REV-ERB увеличивает транскрипцию Bmal1 и ускоряет поглощение микроглией бета-амилоида (Aβ) . Было показано, что делеция Rev-Erbα в модели AD снижает количество Aβ и предотвращает увеличение связанных с AD маркеров микроглии, таких как TREM2 и CD45 . Экзогенный свет может ингибировать синтез и секрецию мелатонина, в то время как отсутствие света может стимулировать выработку и секрецию мелатонина. Мелатонин может проявлять свои эффекты в отношении облегчения нарушения циркадного ритма посредством регуляции родственных часовых генов, включая PER1 и BMAL1 , которые, как было подтверждено, связаны с развитием нейродегенеративных заболеваний. Было обнаружено, что делеция Per1 /Per2 увеличивает экспрессию Chi3l1 в спинномозговой жидкости, которая является широко распространенным биомаркером, который увеличивается при развитии AD . Потеря Bmal1в астроцитах, как было показано, способствует гибели нейронов из-за старения и нейродегенеративных заболеваний за счет синергетического регулирования астроглиоза с помощью клеточно-автономного механизма и меньшего неклеточно-автономного сигнала от нейронов . Эти исследования также подтвердили, что контролируемые циркадными часами контрольные точки, такие как REV-ERBα, играют важную роль в патогенезе неврологических заболеваний.
В настоящее время накопленный β-амилоид (Aβ) во внеклеточных сенильных бляшках и аномально гиперфосфорилированный тау во внутриклеточных нейрофибриллярных клубках идентифицированы как патологические признаки AD . Было показано, что мелатонин, продуцируемый шишковидной железой и связанный с циркадными ритмами, играет важную роль во взаимодействии с Aβ и патологией тау. Было обнаружено, что мелатонин подавляет снижение активности PI3K, pSer473 на Akt и pSer9 на GSK-3β, и это может привести к снижению агрегации Aβ при AD . Кроме того, мелатонин может эффективно ослаблять патологию тау при болезни Альцгеймера посредством регуляции киназ, включая протеинкиназу 1, ассоциированную со смертью (DAPK1). Посттранскрипционным образом мелатонин может значительно снижать экспрессию DAPK1 в первичных кортикальных нейронах мыши и линиях нейронов человека. Более того, мелатонин напрямую связывается с DAPK1, усиливая деградацию DAPK1, что приводит к снижению фосфорилирования тау во многих сайтах, связанных с AD . Основываясь на этих исследованиях, становится ясно, что передача сигналов мелатонина является многообещающей контролируемой контрольной точкой в патогенезе AD, и дальнейшее исследование эффективных терапевтических мишеней на основе этих результатов является оправданным.
Нейропатическая боль является еще одним важным симптомом диабетической невропатии, и этот симптом может серьезно снизить качество жизни пациентов. Одно предыдущее исследование на людях показало, что интенсивность боли у пациентов с диабетической невропатией часто усиливается ночью, что указывает на то, что интенсивность боли при диабетической невропатии следует циркадному ритму. Однако связанный с этим механизм до сих пор не выяснен. В одном исследовании была предпринята попытка охарактеризовать циркадные свойства нейропатической гиперчувствительности к боли на животных моделях диабета типа I и типа II . Используя модель мыши с диабетом, они обнаружили, что накопление сорбитола в седалищном нерве может модулировать циркадные свойства нейропатической гиперчувствительности к боли, вызванной диабетом. Однако, как описано выше, различные формы невропатической боли имеют сходные циркадные свойства. Особый механизм, лежащий в основе циркадного ритма невропатической боли, вызванной диабетом, требует дальнейшего изучения.
Сердце и сердечно-сосудистая система
Сердце и сердечно-сосудистая система демонстрируют циркадный ритм генов и функций от сердечной ткани до различных типов кровеносных сосудов . Сердечная ткань представляет собой специализированный механический насос в организме, создающий уникальную систему органов, в которой два физиологических цикла взаимодействуют, как матрешка. А именно, сердечный цикл второй шкалы измеряется циркадными часами. Подсчитано, что 13% генных транскриптов и 8% белков в сердце мыши являются суточными . В условиях постоянной темноты меньший процент (6–8%) транскриптов генов колеблется циркадным образом . В аорте 4-5% генов колеблются циркадным образом . Эти циркадные пути простираются от клеточного энергетического метаболизма и передачи сигналов кальция сарколеммы до клеточных сигнальных путей.
Часы кардиомиоцитов играют решающую роль в управлении клеточно-автономными колебаниями сердечной функции . Митохондриальная функция и динамика лежат в основе этой регуляции . Вмешательство в функцию CLOCK путем гиперэкспрессии доминантно-негативного мутанта устраняет суточные колебания митохондриального окислительного метаболизма (пик ZT 18 ч) и толерантность к ишемически-реперфузионному повреждению (пик ZT 0 ч) . Эти фенотипы связаны с исчезновением колебаний PDK4, метаболического показателя между гликолизом и окислительным метаболизмом. Генетическая делеция Bmal1ген в кардиомиоцитах мыши приводит к дилатационной кардиомиопатии, снижению частоты сердечных сокращений и усилению аритмий . В кардиомиоцитах, полученных из эмбриональных стволовых клеток, потеря BMAL1 ингибирует деление митохондрий и митофагию, нарушает окислительный метаболизм и приводит к дезорганизации сарколеммальной структуры, снижению сократимости и дилатационной кардиомиопатии Механически двудольный ТF BMAL1/CLOCK трансактивирует экспрессию гена рецептора митофагии BNIP3 . При условии, что BNIP3 не является надежным суточным геном в сердце мыши (источник: CirGRDB, CircaMetDB), он остается открытым для посттрансляционной регуляции митохондрий или на уровне органелл, что способствует суточным колебаниям сердечного цикла и метаболизма в сердце.
Более того, контролируемые часами факторы транскрипции управляют сердечным циклом и метаболизмом.. Krüppel-подобный фактор 15 (KLF15), контролируемый BMAL1 выходной TF, определяет суточные колебания сердечного цикла (пик ZT 6 ч) и подверженность ишемически-реперфузионному повреждению сердца. Сердечный аритмогенез у трансгенных животных KLF15 фенокопирует таковой в модели нокаута Bmal1 , специфичной для индуцируемых кардиомиоцитов . Хотя первоначально считалось, что он действует посредством суточной экспрессии ионных каналов, профилирование транскриптома показывает, что KLF15 контролирует суточные колебания клеточного энергетического метаболизма (пик ZT 14–20 ч) и ремоделирование и восстановление тканей (пик ZT 0–6 ч) Убедительные доказательства связывают активность фактора транскрипции HIF-1α, чувствительного к кислороду, с сердечными часами, которые обеспечивают суточный контроль гликолиза и реакции на гипоксию . Химическая активация REV-ERBα защищает от сердечной недостаточности, что частично связано с репрессией транскрипции . Хотя интересно предложить специфическое для TF разделение труда при организации различных аспектов сердечного цикла, сократительной способности и метаболизма в течение дня, остается нерешенным вопрос о том, как эти TF с тактовым выходом создают сеть для координации суточных колебаний физиологии сердца и метаболизма.
Болезни сердца, включая ишемическую болезнь сердца, диабетическую кардиомиопатию и сердечную недостаточность, связаны с суточными часами на протяжении всего их патогенеза и прогноза . Экспериментальные модели сердечных заболеваний, таких как сердечная ишемия-реперфузия, гипертрофия сердца, вызванная перегрузкой давлением, и диабетическая кардиомиопатия, демонстрируют явное нарушение колебаний циркадных часов в сердце. Сменная работа повышает предрасположенность к ишемической болезни сердца, как и циркадные нарушения поведенческого ритма у мышей .
Ишемическая болезнь сердца
Ишемическая болезнь сердца инициируется недостаточным кровоснабжением (ишемией) тканей сердца вследствие закупорки коронарных артерий. Адаптивное ремоделирование метаболизма сердца является ключом к восстановлению и выживанию после ишемии. Убедительные доказательства демонстрируют несколько ключевых контрольных точек сердечного метаболизма, которые имеют решающее значение для лечения ишемической болезни сердца. Ишемия миокарда индуцирует передачу сигналов аденозина-ADORA2B, которая стабилизирует PER2 посредством ингибирования протеасомной деградации. PER2 способствует гликолизу и подавляет окисление жирных кислот зависимым от HIF-1α образом, что приводит к уменьшению инфаркта миокарда. Интересно, что сильное освещение (10 000 люкс) в дневное время суток стабилизирует PER2 и защищает сердце от ишемически-реперфузионного повреждения. Как было рассмотрено в предыдущем разделе, двудольный TF BMAL1/CLOCK может модулировать суточные колебания окисления жирных кислот, частично за счет транскрипционной активности белка KLF15, выводящего часы. Агонизм REV-ERBα защищает от ишемически-реперфузионного повреждения сердца, хотя детальный часовой механизм не полностью охарактеризован. Транскрипционная сеть, включающая PER2-HIF1α и BMAL1/CLOCK-KLF15, становится контролируемой часами контрольной точкой, которая разрешает суточные колебания клеточного энергетического метаболизма для метаболического перепрограммирования при ишемической болезни сердца.
Атеросклероз
Атеросклероз — это хронический процесс накопления бляшек в стенке сосуда, обусловленный отложением липидов и инфильтрацией лейкоцитов в субэндотелиальное пространство . Стеноз и ограничение кровотока, вызванные бляшкой, делают атеросклероз основной причиной сердечно-сосудистых заболеваний . Эпидемиологические исследования продемонстрировали тесную связь между нарушением циркадных ритмов и факторами риска атерогенеза, такими как нарушение липидного обмена и нарушение толерантности к глюкозе. Рекрутирование лейкоцитов играет важную роль в развитии атеросклероза . В мышиных моделях индуцированного атеросклероза с использованием мышей ApoE -/- на диете с высоким содержанием жиров нейтрофилы и моноциты ритмично рекрутировались в атеросклеротические поражения из-за утреннего пика ритма CCL2 на эндотелии и ритма CCR2 на нейтрофилах и моноцитах. Воздействие на ось CCR2-CCL2 в определенное время приводило к лучшему ослаблению адгезии миелоидных клеток . Нарушения ритмичности часов SCN может быть достаточно для развития атеросклероза. Например, кормление мышей ApoE–/– диетой с низким содержанием жиров вызывало больше атеросклеротических поражений в корнях аорты при постоянном освещении по сравнению с кормлением той же диетой при нормальных циклах свет-темнота. Другая мышиная модель с использованием мышей APOE * 3-Leiden с чередующимися циклами света/темноты также демонстрировала более тяжелый атеросклероз с большим количеством макрофагов в поражении из-за повышенной экспрессии ICAM-1 и CCL2 в поражениях . Результаты этих исследований позволяют предположить, что нарушение циркадного ритма может усугубить течение атеросклероза. Ритмическое привлечение миелоидных клеток к атеросклеротическим поражениям, вызванное циркадной экспрессией оси CCL2-CCR2, обеспечивает механистическую основу для хронотерапевтического лечения.
Добавить комментарий