Практически все пациенты нашей клиники проходят обследование на, так называемый, "профиль нейростероидов" , которые отчасти вырабатываются в структурах мозга и тесно связаны с расстройствами тревожного и депрессивного спектра. По итогам этого исследования мы получаем информацию о состоянии "оси стресса" ( гипотоаламо - гипофизарно - надпочечниковая ось" ) , коррекция которой нередко приводит к успешному лечению даже стойких и выраженных состояний тревоги и депрессии. В "профиль нейростероидов" мы включили около 15 гормонов , которые позволяют нам отследить "биохимические" и "патофизиологические" пути синтеза и превращения нейростероидов. Сложно выделить основные нейростероиды , принимающие участие в патогенезе нейропсихиатрических расстройств, поскольку они тесно взаимосвязаны между собой, но все же кортизол - основной "гормон стресса" и дегидроэпиандростерон - "гормон , защищающий от стресса" , скорее всего, занимают в "профиле нейростеродов" центральное место , поскольку позволяют отследить превращение нейростероидов ("биохимические пути" "вверх и вниз по течению" ) от их возникновения из холестерина и прегненолона до таких половых гормонов , как прогестерон, тестостерон и эстрадиол. Тема нейростероидов особенно актуальна в контексте развития ( созревания ) мозга , кризисных периодов развития и угасания гормонального фона , то есть пубертатного возраста и климактерического периода , с которым как известно , связаны дебюты и рецидивы большинства нейропсихиатрических расстройств.
Кортизон и кортизол - "братья" , среди которых , по - видимому, с точки зрения эволюции , кортикостерон - "старший брат". Однако, по-видимому, различны не только их структура , но и функции, что представляет особый интерес для диагностики и, следовательно, терапии нейропсихиатрических расстройств.
Кортизол, кортикостерон и стресс
Глюкокортикоиды регулируют мобилизацию глюкозы и энергии, а также иммунные функции в ответ на стресс . Однако хронический стресс приводит к резистентности к глюкокортикоидам и усилению передачи сигналов воспаления. Например, низкий социально-экономический статус и длительный стресс, связанный с потерей близкого человека, связаны с «транскрипционным отпечатком», характеризующимся повышенной экспрессией провоспалительных сигналов в периферических моноцитах и устойчивостью к подавляющему действию глюкокортикоидов. У людей, подвергающихся хроническому стрессу, обнаруживаются высокие уровни циркулирующего IL-6, что является сильным индикатором вызванных стрессом психических и сердечно-сосудистых расстройств. Важно отметить, что IL-6 представляет собой белок острой фазы, регулируемый гипоталамо - гипофизарно - надпочечниковой осью (HPA). Таким образом, чрезмерная активация оси HPA, наряду с притуплением ответа на кортикостерон, может привести к неконтролируемым воспалительным реакциям, которые связаны с индуцированными стрессом нервно-психическими, метаболическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями . Клинические признаки хронического стресса (например, резистентность к глюкокортикоидам, усиленный провоспалительный профиль и повышенный уровень IL-6 в плазме) повторяются в модели стресса с повторным социальным поражением (RSD) у мышей. RSD увеличивает активацию нейронов и микроглии, экспрессию молекул адгезии эндотелиальных клеток, выработку и высвобождение моноцитов в кровоток и рекрутирование в ткани, включая головной мозг. Сообщалось о повышенном присутствии циркулирующих моноцитов у лиц, подвергшихся стрессу, и о накоплении моноцитов в сосудах головного мозга у жертв самоубийств в депрессии .
Известно, что стресс усиливает активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (HPA) и приводит к увеличению секреции кортикостероидов корой надпочечников. Таким образом, кортизол и кортикостерон часто используются в качестве биомаркеров стресса и депрессивных расстройств. Несмотря на то , что кортикостерон считается основным глюкокортикоидом, участвующим в регуляции реакции на стресс у грызунов, исследователи часто предпочитают определять кортизол как индикатор стресса, учитывая удобство и доступность его опренделения. Кроме того, было показано, что кортизол обладает гораздо более высокой глюкокортикоидной активностью, чем кортикостерон. Исследования показали, что на соотношение кортизола и кортикостерона могут влиять некоторые физиологические состояния. Например, было обнаружено, что представленность кортизола благоприятна на стадиях развития плода , после стимуляции секреции надпочечников адренокортикотропином , а также in vitro в зависимости от концентрации некоторых предшественников, необходимых для биосинтеза гормонов. Несмотря на то, что кортикостерон является основным глюкокортикоидом в плазме крови, в некоторых органах, таких как почки, селезенка, сердце и головной мозг, выявлено преобладание кортизола над кортикостероном.
Динамика кортизола в сыворотке тесно коррелирует с динамикой кортикостерона при всех протестированных физиологических или стрессовых условиях. Оба гормона максимально повышаются в первые сутки многократного ограничения или непредсказуемого стресса, но после первых суток, в то время как концентрация кортизола не меняется, уровень кортикостерона начинает демонстрировать разную динамику. Таким образом, в то время как уровень кортикостерона резко снижается при повторных ограничениях, он существенно не меняется при непредсказуемых стрессах. Во время вынужденного плавания или теплового стресса кортизол повышался до максимального уровня в течение 3 мин, а кортикостерон не достигал максимума до 40 мин стресса. Взятые все вместе, результаты исследований показывают, что кортизол и кортикостерон в сыворотке тесно коррелируют в динамике при различных физиологических или стрессовых условиях, предполагая, что оба гормона могут взаимозаменяемо использоваться в качестве индикатора активации стресса. Однако, в то время как кортикостерон является биомаркером, в большей степени связанным с адаптацией, чем кортизол, при хроническом стрессе, кортизол быстрее реагирует, чем кортикостерон, при тяжелом остром стрессе.
Результаты исследований на животных показали, что, хотя концентрации как кортизола, так и кортикостерона остаются постоянными с 3:00 утра до 15:00 дня, они значительно повышаются в 20:00 вечера. Одной из поразительных особенностей регуляции глюкокортикоидов является суточный характер высвобождения, при этом пиковые уровни связаны с началом фазы ежедневной активности. У грызунов, например, нет импульсов эндогенного кортикостерона во время ранней светлой фазы, но наблюдаются ежечасные импульсы секреции кортикостерона во время ранней темной фазы.
Сегодня исследований привлекают особенности вызванных стрессом изменений в структуре и функции миндалевидного тела, которые отличаются от наблюдаемых в гиппокампе. Повторяющийся стресс, например, вызывает потерю дендритов и шипиков в гиппокампе . В базолатеральной миндалевидном теле (BLA), напротив, хронический стресс укрепляет структурную основу синаптической связи за счет роста дендритов и увеличения дендритных шипов. Кроме того, эти уникальные характеристики вызванной стрессом пластичности BLA не ограничиваются только хроническим стрессом.
Известно, что стресс может активировать не только HPA, но и другие пути нейроэндокринной системы. Активация различных нейроэндокринных путей различными стрессорами может по-разному влиять на локальную регуляцию уровня глюкокортикоидов в разных органах, что приводит к различной динамике между кортизолом и кортикостероном в различных стрессовых условиях.
Перспективы лечения посттравматического стрессового расстройства
Замечено, что лечение кортизолом ослабляет основные симптомы посттравматического стрессового расстройства . Например, у людей, получавших инфузии кортизола сразу после травматического стресса, наблюдалось значительное ослабление симптомов посттравматического стрессового расстройства. Ранние исследования на животных, в которых изучалось это противоречивое наблюдение, показали, что лечение кортикостероном через 1 час после стресса хищника облегчало тревожное поведение в приподнятом крестообразном лабиринте и обращало клеточные и молекулярные эффекты на гиппокамп. Миндалевидное тело также изучалось в этом контексте — глюкокортикоиды защищают от отсроченных анксиогенных и клеточных эффектов острого стресса — но с использованием предстрессового кортикостерона. Кортикостерон, вводимый за 1 час до стресса, вызванного запахом хищника, также предотвращает отсроченное появление симптомов, подобных посттравматическому стрессу, у линии крыс с высокой базальной тревожностью.
Таким образом, в соответствии с клиническими отчетами, эти результаты дополняют растущие данные исследований на животных о защитном действии глюкокортикоидов против отсроченного воздействия стресса на разных уровнях нервной организации
Вляиние кортикостерона на клетки крови
Повышение кортикостерона в условиях стресса вызывает перераспределение лейкоцитов как в крови, так и в тканях, в частности, в CBC - лимфоцитопению и нейтрофилию.
Стимулы, повышающие уровень кортикостерона, также сопровождаются увеличением NLR.
Изменения уровня кортикостерона происходят относительно быстро (в течение нескольких минут), однако, изменения соотношения NLR могут длиться часами, днями и даже неделями, что, по-видимому, связано с пролонгированной реакцией на стресс.
Как адреналэктомия, так и метирапон ослабляют вызванное стрессом высвобождение моноцитов в кровоток. Адреналэктомия и метирапон также предотвращают вызванное стрессом снижение ключевого ретенционного фактора, CXCL12, в костном мозге. Истощение кортикостерона метирапоном устраняет вызванную стрессом резистентность миелоидных клеток к глюкокортикоидам. В головном мозге это истощение кортикостерона, ослабляет индуцированное стрессом ремоделирование микроглии, нейроваскулярную экспрессию молекулы адгезии межклеточной молекулы клеточной адгезии-1, предотвращают накопление моноцитов и передачу сигналов нейровоспаления (Niraula A., et.al., 2018)
Влияние кортикостерона на показатели общего анализа крови
WBC, N, M >
< L
NLR >
Стресс - индуцированная иммуномодуляция
Стресс-индуцированная иммуномодуляция является сложной и часто связана с иммуносупрессивными эффектами. Однако недавние исследования показали, что изменения иммунных реакций в основном зависят от продолжительности и интенсивности стресса и могут меняться во времени. В то время как длительный стресс обычно приводит к подавлению иммунитета, кратковременный стресс может усиливать иммунный ответ. Между тем, глюкокортикоиды (GC) - один из основных медиаторов стрессовой реакции, влияют на перераспределение иммунных клеток и иммунную функцию у некоторых позвоночных. Перераспределение лейкоцитов связано с заживлением ран за счет повышения иммунного ответа в частях тела, требующих иммунной защиты. В результате это перераспределение лейкоцитов отражается в увеличении отношения нейтрофилов к лимфоцитам в крови (NLR), что является общим показателем реакции на стресс как в полевых, так и в лабораторных исследованиях. Иммунные клеточные компоненты очень чувствительны к стрессорам, их регуляция происходит в течение нескольких часов при остром стрессовом ответе и экзогенном введении GC. Обычно наблюдаемые реакции усиления иммунитета включают изменения транспорта лейкоцитов, созревания и усиления клеточной функции, включая активность фагоцитоза и продукцию антител и цитокинов. С другой стороны, замедленное заживление ран, снижение адаптивного иммунитета и противовоспалительное действие более выражены через сутки после стрессового воздействия и лечения глюкокортикоидами. В частности, в контексте регуляции воспалительного ответа иммунодепрессивные эффекты GC важны для фазы разрешения воспаления. Однако длительный стресс и хроническое воздействие GC и их противовоспалительное действие нарушают формирование воспалительного/врожденного иммунного ответа
Влияние отмены амфетамина на кортикостерон
Отмена амфетамина связана с повышенным тревожным поведением, которое напрямую обусловлено притуплением высвобождения серотонина, зависимого от глюкокортикоидных рецепторов, вызванного стрессом, в вентральном гиппокампе. Это говорит о том, что доступность глюкокортикоидов в вентральном гиппокампе во время стресса может быть снижена при отмене амфетамина. Образцы микродиализа от свободно движущихся крыс показали, что уровни кортикостерона, вызванные стрессом, вызванным ограничением свободы, в вентральном гиппокампе повышаются при отмене амфетамина. В отдельных группах крыс, уровни кортикостерона в плазме увеличиваются сразу после 20 минут сдерживания и снизились до уровня ниже уровня, не подвергавшегося стрессу, через 1 час, что указывает на регуляцию кортикостерона с отрицательной обратной связью после стресса. Тем не менее, реакции кортикостерона в плазме были сходными у крыс с отменой амфетамина и контрольной группы. Ни амфетамин, ни воздействие стресса не оказывали существенного влияния на экспрессию белка или активность ферментов стероидогенеза 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (11β-HSD1) или гексозо-6-фосфатдегидрогеназы (H6PD) в вентральном гиппокампе. Эти результаты демонстрируют, что отмена амфетамина потенцирует индуцированный стрессом кортикостерон в вентральном гиппокампе, что может способствовать повышенной поведенческой чувствительности к стрессу, ранее наблюдаемой при отмене амфетамина. Однако, это не опосредовано ни изменениями кортикостерона в плазме, ни стероидогенными ферментами гиппокампа. Установление повышенного уровня кортикостерона в вентральном гиппокампе как прямой причины повышенной чувствительности к стрессу может идентифицировать глюкокортикоидную систему как новую мишень для лечения симптомов нарушенного поведения отмены после амфетамина.
Добавить комментарий