Несмотря на то, что с момента пандемии COVID-19 прошло более двух лет, механизм заболевания и его распространения до сих пор неясен. Однако, в целом механизм заболевания можно разделить на три стадии
Первая стадия, которую можно обозначить как бессимптомное состояние. Здесь вирус SARS-COV-2 связывается с эпителиальными клетками носовой полости, где он начинает размножаться; на этой стадии у больного нет симптомов, а наличие вируса можно подтвердить мазками из носа; эта стадия характеризуется тем, что даже если у больного нет симптомов, он способен передавать вирус; значение ПЦР можно использовать для прогнозирования вирусной нагрузки и последующей инфекции).
Во второй стадии вирус проходит через дыхательные пути, и на него реагирует врожденный иммунный ответ. На этой стадии наличие вируса может быть подтверждено образцами слизи из носа или мокроты, а также признаками активации врожденного иммунного ответа и клиническими симптомами. Уровень CXCL10, который является геном, чувствительным к интерферону, используется в качестве предиктора клинического течения и показателя соотношения шумов плоскоклеточных реакций типа II на респираторные инфекции, такие как MERS-CoV и грипп.
Только 20% инфицированных людей достигают третьей стадии, когда у них развивается легочная инфильтрация. Подсчитано, что уровень смертности составляет 2% и зависит от возраста инфицированного человека. На этом этапе вирус достигает единиц газообмена внутри легких, где он заражает второй тип клеток, здесь вирус концентрируется внутри этого типа клеток и использует их в качестве места амплификации, так как эти клетки погибают, когда вирус выходит. Таким образом, легкие будут испытывать значительную потерю клеток типа II, что приведет к активации вторичного пути заживления. Следовательно, это приводит к аномальному заживлению, к рубцам и фиброзу внутри легких. Пожилые люди наиболее восприимчивы и наиболее подвержены этой стадии из-за слабого иммунного ответа и низкой скорости восстановления эпителия. Более того, Муратори и соавт. изучали влияние наличия антинуклеарных антител у пациентов с COVID-19 средней и тяжелой степени. Они обнаружили, что у пациентов с антинуклеарными антителами (положительный результат ANA) прогноз COVID-19 был значительно хуже, чем у тех, у кого этих антител не было (отрицательный результат ANA) .
Лечение ковида
Национальные институты здравоохранения (NIH) представили рекомендации по поддерживающему лечению острой гипоксической дыхательной недостаточности, вызванной COVID-19 . Приблизительно 75% госпитализированных пациентов с COVID-19 нуждались в кислородотерапии. С другой стороны, для пациентов, которым требуется инвазивная механическая вентиляция легких, настоятельно рекомендуется вентиляция легких с низкими дыхательными объемами (4–8 мл/кг) и давлением плато ниже 30 см вод . давление в конце выдоха (PEEP) в умеренных и тяжелых случаях . Связь между COVID-19 и дыхательной недостаточностью все еще выясняется. Многие пациенты имели нормальные параметры дыхания, но страдали тяжелой гипоксемией.
С момента возникновения пандемии 2019-nCoV и в связи с ее быстрым распространением крайне важно устранить вирулентность вируса и разработать эффективные терапевтические средства. Первичное лечение началось в Китае с использованием внутривенных и пероральных антибиотиков, поскольку CoV появился во время сезона гриппа . На сегодняшний день не появилось надежных доказательств существования эффективного препарата против 2019-nCoV . Для лечения предыдущих коронавирусов, включая SARS и MERS, использовались многие терапевтические средства, такие как рибавирин, нитазоксанид, пенцикловир, нафамостат, хлорохин, кортикостероиды, а также наиболее распространенные противовирусные средства, такие как ремдесивир и фавипиравир. Только два из этих терапевтических средств (хлорохин и ремдесивир) были проверены с высокой эффективностью при лечении инфекции SARS-CoV-2 ex vivo.
Хлорохин
Несколько исследований продемонстрировали положительное влияние сульфатных и фосфатных солей хлорохина, широко используемого противомалярийного и аутоиммунного терапевтического средства при лечении пациентов с COVID-19 . Противовирусная активность хлорохина впервые была продемонстрирована in vitro в 1960-х годах на нескольких типах вирусов. Он был оценен при многих хронических вирусных заболеваниях. Например, хлорохин использовался для лечения пациентов с ВИЧ, но в конечном итоге оказался неэффективным. В клинической вирусной терапии хлорохин был эффективен только против хронического гепатита С. Хлорохин продемонстрировал свое ингибирующее воздействие на COVID-19 за счет повышения рН эндосом, необходимого для слияния вирусных клеток. Кроме того, он индуцировал гликозилирование клеточных рецепторов SARS-CoV-2. Приблизительно 200 испытаний хлорохина/гидроксихлорохина подавляли проникновение и эндоцитоз вируса in vitro. Ван и др. пришел к выводу, что «хлорохин был высокоэффективен для контроля инфекции CoV-19 in vitro, и его следует протестировать на людях, страдающих новым коронавирусным заболеванием». Несмотря на эти вышеупомянутые многообещающие результаты, несколько крупных рандомизированных клинических испытаний не обнаружили положительного влияния на смертность или другие клинические аспекты у госпитализированных пациентов с COVID-19, получавших хлорохин/гидроксихлорохин . В одном из таких исследований было рандомизировано 150 пациентов, из которых у двоих было тяжелое заболевание, а у 148 — от легкой до умеренной степени тяжести, либо только стандартное лечение, либо стандартное лечение плюс гидроксихлорохин, и не было обнаружено значительно более высокой вероятности отрицательной конверсии из-за гидроксихлорохина. и сообщили, что побочные эффекты были выше у реципиентов гидроксихлорохина, чем у нереципиентов. Кроме того, в июне 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) отозвало свое разрешение на экстренное использование (EUA) этих агентов у пациентов с тяжелой формой COVID-19, отметив, что известные и потенциальные преимущества больше не перевешивают известные и потенциальные риски.
Ремдесивир
Ремдесивир является противовирусным пролекарством и обладает активностью против широкого спектра вирусов, например, вируса Нипах, вируса Эбола, ближневосточного респираторного синдрома (MERS)-CoV и тяжелого острого респираторного синдрома (SARS)-CoV . Поскольку 2019-nCov имел РНК с положительным смыслом и зависел от РНК-зависимой РНК RdRP-полимеразы для репликации, такие препараты, как ремдесивир, рассматривались в качестве кандидатов на лечение Coivd-19. Активная метаболитная форма ремдесивира (GS-443902) представляет собой аналог аденозина, который накапливается в клетках и действует как вирусный ингибитор RdRP и, следовательно, ингибирует репликацию вирусной РНК. Исследования in vitro показали, что ремдесивир потенциально эффективен против 2019-nCoV. Одно из таких исследований показало, что Ремдесивир ингибирует репродукцию вируса в клетках E96, инфицированных 2019-nCov. Предварительные исследования in vitro показали, что ремдесивир ингибирует репродукцию вируса в нескольких типах клеток, инфицированных SARS-CoV и MERS-CoV. Кроме того, в другом исследовании на модели макак-резусов, инфицированных MERS-CoV, сообщалось, что Ремдесивир снижает вирусную нагрузку в легких, трахее, бронхах, миндалинах и медиастинальных лимфатических узлах. Тем не менее, результаты эксперимента на макаках-резусах, инфицированных SARS-CoV-2 и получавших лечение Ремдесивиром, были новыми и давали лишь проблеск надежды. Несмотря на то, что результаты экспериментов in vivo и ex vivo показали, что ремдесивир может быть подходящим средством для лечения COVID-19, они не отражали того, что ремдесивир снижал уровень смертности или улучшал время выздоровления у пациентов с COVID-19. В мае 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало разрешение на экстренное использование (EUA) ремдесивира. С тех пор было начато множество исследований с пациентами с COVID-19 для оценки безопасности и эффективности ремдесивира.
Барицитиниб ( в качестве дополнения к ремдесивиру)
Барицитиниб - обратимый ингибитор Янус-ассоциированной киназы (JAK), прерывает передачу сигналов множества цитокинов, участвующих в иммунопатологии COVID-19. В дополнение к его иммуномодулирующим эффектам считается, что он обладает мощным противовирусным действием за счет вмешательства в проникновение вируса. В Соединенных Штатах Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выдало разрешение на экстренное использование (EUA) барицитиниба для использования в комбинации с ремдесивиром у пациентов с COVID-19, которым требуется кислородная или респираторная поддержка, отметив при этом, что имеется ограниченная информация о его применении у пациентов, получающих системную кортикостероиды . В рандомизированном исследовании с участием 1033 госпитализированных взрослых с COVID-19 использование барицитиниба в сочетании с ремдесивиром сократило время до выздоровления (определяемое как выписка из больницы или продолжение госпитализации без необходимости кислородной или медицинской помощи) по сравнению с плацебо. плюс ремдесивир (7 дней против 8). Среди 216 пациентов, получавших высокопоточный кислород или неинвазивную вентиляцию легких в начале исследования, среднее время восстановления в группе, получавшей барицитиниб, составило 10 дней по сравнению с 18 днями в группе плацебо . Однако среди 223 пациентов, которые также принимали глюкокортикоиды во время исследования, не было обнаружено разницы во времени восстановления.
Кортикостероиды
Кортикостероиды представляют собой ветвь стероидных гормонов, которые вырабатываются в коре надпочечников позвоночных. Они подразделяются на два основных класса: глюкокортикоиды и минералокортикоиды. Они играют важную роль во многих физиологических процессах. Несколько примеров включают их роль в реакции на стресс, иммунном ответе, регуляции воспаления, углеводном обмене и катаболизме белков. Наиболее распространенными природными стероидными гормонами являются кортикостерон, кортизон, альдостерон и кортизол. Кора надпочечников вырабатывает основные кортикостероиды (кортизол и альдостерон). Во время пандемии атипичной пневмонии кортикостероиды не продемонстрировали пользы для выживания и возможного вреда для пациентов. По этой причине ВОЗ не рекомендовала использование кортикостероидов у пациентов с COVID-19. Однако в Китае они заметили, что использование кортикостероидов снижает уровень смертности среди пациентов с COVID-19, поэтому интерес к использованию кортикостероидов возобновился, и рекомендации начали поддерживать использование кортикостероидов, а именно дексаметазона, при лечении SARS-CoV. 2 больных . Этот сдвиг парадигмы был в значительной степени связан с данными рандомизированных исследований, которые в целом подтвердили роль глюкокортикоидов. В метаанализе семи испытаний, включавших 1703 пациентов с COVID-19 в критическом состоянии, глюкокортикоиды снижали 28-дневную смертность по сравнению со стандартным лечением или плацебо. Другой систематический обзор и сетевой метаанализ рандомизированных исследований до середины августа 2020 года показали, что глюкокортикоиды были единственным вмешательством с по крайней мере умеренной уверенностью в снижении смертности (или риска искусственной вентиляции легких
Ингибиторы интерлейкина -6 ( IL-6 ) : тоцилизумаб
Заметно повышенные маркеры воспаления (например, D-димер, ферритин) и повышенные уровни провоспалительных цитокинов (включая интерлейкин IL-6) связаны с критическими и фатальными случаями COVID-19. Соответственно, было высказано предположение, что смертность может быть связана с вирусным гипервоспалением. Ретроспективное многоцентровое исследование 150 подтвержденных случаев COVID-19 в Ухане, Китай, показало, что уровни ферритина были выше у невыживших по сравнению с выжившими, и описало такое повышение как предикторы смертности. Предварительные результаты открытого международного рандомизированного исследования, включавшего 803 пациента с тяжелым течением COVID-19, которые были госпитализированы в отделение интенсивной терапии и нуждались в респираторной или сердечно-сосудистой поддержке, предполагают преимущество ингибиторов пути интерлейкина-6 в отношении смертности. В другом исследовании 2021 года, включавшем 389 госпитализированных пациентов с COVID-19, которые не находились на искусственной вентиляции легких, тоцилизумаб снижал прогрессирование до ИВЛ или смерть на 28-й день, но не общую 28-дневную смертность. Несмотря на появившиеся оптимистичные предварительные данные, в нескольких исследованиях не удалось показать явной клинической пользы или снижения смертности, связанной с использованием ингибиторов пути интерлейкина-6. В испытаниях, в которых предполагалось преимущество тоцилизумаба, сообщалось о несколько более высоких показателях общей смертности по сравнению с другими испытаниями, что можно интерпретировать как признак, отражающий более тяжело пораженные группы населения. Группа рекомендаций по лечению COVID-19 Национального института здравоохранения (NIH) в настоящее время рекомендует добавлять тоцилизумаб к дексаметазону у недавно госпитализированных пациентов, получающих высокопоточный кислород или более сильную поддержку, которые либо были госпитализированы в отделение интенсивной терапии в течение предшествующих 24 часов, либо имеют значительно повышенные уровни маркеров воспаления. Более того, Американское общество инфекционистов (IDSA) в настоящее время предлагает добавить тоцилизумаб к стандарту лечения (т. е. глюкокортикоидов) для госпитализированных взрослых с прогрессирующим тяжелым или критическим течением COVID-19 и повышенными маркерами системного воспаления.
Ингибиторы пути интерлейкина - 1( IL-1) : Анакинра
Интерлейкин-1 (IL-1) представляет собой провоспалительный цитокин, который связан с тяжелым течением COVID-19. Несколько обсервационных исследований показали, что использование ингибиторов IL-1, таких как анакинра, связано со снижением смертности у пациентов с COVID-19. С другой стороны, рандомизированное исследование 116 госпитализированных пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести не выявило клинических преимуществ добавления анакинры к обычному лечению по сравнению с обычным лечением, а также статистически значимого снижения частоты ИВЛ или смертности при 14 дней (34% против 35% соответственно). Однако метаанализ с участием 757 пациентов, получавших анакинру, и 2773 пациентов, получавших стандартное лечение без анакинры, показал, что использование анакинры для лечения пациентов с COVID-19 было связано со значительным снижением потребности в ИВЛ и уровня смертности. Хотя в группе анакинры риск тромбоэмболии и повышения уровня ферментов печеночных трансаминаз был несколько выше, чем в другой группе, эти риски не были статистически значимыми, и разница может быть связана с характеристиками контрольной группы.
Вакцины против ковида
Прививки считаются одним из самых впечатляющих изобретений в медицине. Несмотря на успех многих вакцин, в конце 20-го и начале 21-го веков начались новые пандемии, такие как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и SARS-CoV-2 соответственно . Во время пандемии SARS-CoV-2 было разработано несколько вакцин, которые постоянно оцениваются. ВОЗ запустила первую программу вакцинации в декабре 2020 года, и на момент подготовки этой рукописи во всем мире было введено более 983,1 миллиона доз вакцины. Для разработки вакцин использовались различные универсальные платформы, такие как использование вирусного белка, вакцины на основе аденовируса, использование инактивированного вируса, мРНК или вакцины на основе РНК .
Вакцины на основе аденовирусного вектора
Первое исследование было опубликовано в июне 2020 года . Испытание представляло собой исследование с повышением дозы рекомбинантного аденовируса типа 5, векторизованного S. Хотя около 75–83% участников зарегистрировали легкие или умеренные симптомы, вакцина была признана приемлемой. Вакцина Оксфордского университета/AstraZeneca с аденовирусным вектором (AZD1222) была одобрена Агентством по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Великобритании [UK-MHPRA] в декабре 2020 г. и считается одной из наиболее экономически эффективных вакцин, стоимость которой составляет примерно 1,47−2,94. £ за дозу. AZD1222 зависит от векторной платформы аденовируса шимпанзе (ChAdOx1/AZD1222), кодирующей шиповидный гликопротеин SARS-CoV-2. Применение вакцины AZD1222 было проведено с использованием двух доз (5,0 × 10 10 и 2,2 × 10 10 ) вирусных частиц. Было замечено, что снижение дозы вирусных частиц имело лучшую клиническую эффективность около 90% по сравнению с 70% в более крупном исследовании. Третье испытание вакцины AZD1222 на 30 000 взрослых (20 000 реципиентов и 10 000 контрольных) началось в августе 2020 года во многих местах по всему миру. Из-за особой уязвимости пожилых людей к SARS-CoV-2, отчасти из-за старения иммунитета, AstraZeneca руководила исследованием и испытанием вакцины, чтобы уточнить эффективность лечения и измерить уровни нейтрализующих антител (NAB) у пожилых людей. Подводя итог, побочные эффекты были незначительными; AZD1222 запускал индукцию гуморальных ответов, индуцируя антиспайковые гликопротеиновые IgG nAb, IFNγ и Т-клеточные ответы у большинства реципиентов вакцин после первой дозы. Среди населения Иордании, получившего эту вакцину, на сегодняшний день было зарегистрировано только два случая образования тромбов, и большинство реципиентов страдали от легких побочных эффектов .
Вакцины на основе мРНК
Две вакцины на основе РНК были одобрены для использования в соответствии с разрешением FDA США на экстренное использование (EUA) в декабре 2020 года. -1273 производства Moderna Company, Кембридж, Массачусетс, США с эффективностью 94,5%. BNT162b1 представляет собой липидную наночастицу, модифицированную нуклеозидами мРНК, кодирующую рецептор-связывающий домен S-белка. Антитела, которые могут распознавать рецептор-связывающий домен и нейтрализовать SARS-CoV-2. Сходным образом, мРНК-1273 также кодирует стабилизированную префузию S. По сравнению с другими традиционными вакцинами процесс одобренных вакцин на основе мРНК (Pfizer/BioNTech и Moderna) был уникальным. В то время как в обычных вакцинах используются мертвые формы вируса, выращенные в клеточной культуре, эти вакцины исключают такой трудоемкий процесс. Вместо этого мРНК-вакцины включают невирусную «схему» мРНК, которая кодирует конкретные инструкции по синтезу невирулентного спайкового белка в клетках человека. Использование носителя в виде липидных наночастиц (LNP) увеличивает поглощение мРНК клеткой человека . Во время вакцинации синтетический шиповидный белок запускает иммунный ответ хозяина, представляя его на внешней мембране клетки, включая нейтрализующие антитела, цитотоксические клетки CD8, клетки-хелперы CD4 и В-клетки памяти. На более поздней стадии, когда происходит заражение SARS-CoV-2, его естественный спайковый белок быстро вызывает собственный защитный врожденный иммунный ответ хозяина, который ранее был сенсибилизирован вакцинацией. Важно подчеркнуть тот факт, что мРНК не проникала в ядро и никаких изменений в клеточной ДНК не происходило. мРНК расщепляется до небольшой молекулы после трансляции ее инструкций.
Цельновирусные инактивированные вакцины
Это обычные убитые цельновирусные вакцины, приготовленные способом, который использовался в течение многих десятилетий для различных вакцин, безопасных для кормящих матерей. В таких препаратах SARS-CoV-2 не заразен, так как полностью денатурирует после выращивания в клеточной среде. При его введении организм человека вырабатывает иммунный ответ против белка S, который может нейтрализовать вирус в случае заражения. И китайская, и российская вакцины Sinopharm и Sinovac, соответственно, используют инактивированный цельновирусный метод. Они просты в изготовлении и подходят для людей с ослабленной иммунной системой. Среди всех этих типов вакцин трудно угадать, какая из них более эффективна для стойкой защиты. Более того, такие вирусы очень полиморфны, что вызывает опасения относительно способности различных вакцин нейтрализовать постоянно появляющиеся варианты.
Субъединичная вакцина
Этот тип вакцины не представляет риска возникновения заболевания внутри организма пациента, поскольку не содержит живых компонентов вируса. Он содержит очищенные части патогена, такие как белки или пептиды, которые являются антигенными или необходимы для формирования защитного иммунного ответа. Это делает ее более безопасной, стабильной и подходящей для людей со слабым иммунитетом, чем другие вакцины, содержащие целые части вируса. Однако сложность производства этого типа вакцины является одним из основных недостатков.
Существуют и другие типы вакцин, которые проходят некоторые испытания, такие как вакцины с мультиплексной плазмидной ДНК, вакцины с вирусоподобными частицами и конъюгированные вакцины. Эти доступные вакцины могут ограничивать распространение вируса COVID-19 и повышать иммунитет. Как и другие вирусы, SARS-CoV-2 эволюционирует. Некоторые варианты вызвали глобальную озабоченность из-за их быстрого появления в популяциях. Появление таких вариантов вызвало обеспокоенность по поводу нейтрализующей способности используемых в настоящее время вакцин против таких вариантов.
Омикрон
Этот вариант был впервые идентифицирован и подтвержден в Ботсване, Южная Африка, 9 ноября 2021 г. Затем о нем сообщили в ВОЗ 24 ноября 2021 г. Тулио де Оливейра и его команда, которые идентифицировали этот вариант, сообщили, что эти новые мутации в вирусе COVID-19 возникли у пациентов с ВИЧ, у которых вирус был в течение недель или месяцев . Омикрон имел 32 мутации в шиповидном белке, которые помогают ему быть более заразным, с более высокой скоростью, чем волны других вариантов, и, возможно, он способен ускользать от вакцинных антител . По оценкам, он в 10 раз более заразен, чем исходный вирус . Теперь он достиг многих стран и по-прежнему быстро распространяется. Соответственно, у ВОЗ и многих стран были защитные рекомендации по ограничению распространения этого варианта путем ограничения поездок в Южную Африку и из нее или обязательного карантина для вновь прибывших и тестирования ПЦР до и после их поездок.
Нет никаких специфических симптомов, связанных с заражением вариантом Omicron . Тем не менее, вариант Омикрон имеет более высокую распространенность бессимптомных пациентов с высоким уровнем вирусной РНК в носоглотке по сравнению с другими вариантами. Это может быть основным фактором, способствующим высокому и быстрому распространению Omicron по всему миру среди всех групп населения, даже среди тех, у кого ранее была инфекция COVID-19. Однако наблюдалось снижение тяжелых симптомов или частоты госпитализаций, вызванных вариантами Омикрона. Тем не менее, быстрое распространение этого варианта может способствовать кумулятивному увеличению числа госпитализаций. Omicron может иметь способность уклоняться от доступных вакцин и продемонстрировал сниженную эффективность вакцины в два раза больше, чем вариант Delta . Однако, несмотря на это снижение эффективности вакцин, доступные в настоящее время вакцины могут защитить население от тяжелой инфекции Omicron .
Инфекция вариантом Omicron может усилить иммунный ответ в большей степени, чем другие варианты. Это означает, что наличие предшествующей естественной инфекции или бустерная доза вакцин были связаны с частичной защитой от тяжелых симптомов варианта Омикрон и госпитализаций. Предыдущая инфекция COVID-19 и наличие двух доз вакцины могут снизить риск госпитализации на 50% и 41% соответственно . Наличие двух доз BNT162b2 (вакцины Pfizer-BioNTech COVID-19) может обеспечить 33% защиту от инфекции варианта Omicron и 80% защиты от инфекции варианта Delta. Кроме того, он может уменьшить тяжелые симптомы COVID-19, требующие госпитализации, на 70% и 93% по сравнению с вариантами Omicron и Delta соответственно . Более того, было обнаружено, что иммунитет, полученный в результате предыдущей инфекции COVID-19, менее эффективен против варианта Omicron по сравнению с вариантами Delta и Beta . Это означает, что Omicron имеет больше возможностей повторно заражать людей, ранее инфицированных COVID-19.
Некоторые подварианты произошли от Омикрона и начали распространяться ограниченным образом по сравнению с Омикроном. Варианты Deltacron, BA.2 и IHU, которые были недавно идентифицированы на Кипре, в Дании и Франции соответственно, рассматривались как подварианты Omicron, о которых имеется недостаточно научных данных. Однако ВОЗ рассматривала вариант омикрон только как вариант, вызывающий озабоченность (VOC). Ранние предварительные данные предсказывают, что доступные вакцины с бустерной дозой могут защитить пациентов с этими подвариантами от тяжелых симптомов COVID-19 и госпитализации.
Добавить комментарий