Кровь при синдроме Дауна

        У новорожденных и детей с синдромом Дауна (SD) может быть много гематологических нарушений . Кроме того, здесь   в 12 раз повышен риск острого лимфобластного лейкоза в  группе 5–30 лет, причем этот риск возрастает в 40 раз у детей младше 5 лет, а риск острого миелоидного лейкоза у детей в возрасте до 5 лет возрастает в 150 раз. Существует также практически уникальная предрасположенность к преходящему лейкозу новорожденных, известному как преходящий аномальный миелопоэз. В небольших ретроспективных исследованиях в период новорожденности при синдроме Дауна сообщалось о многих отклонениях, связанных с анализом крови. Большинство из них не требуют направления к специалисту детского гематолога. Смертность от лейкемии, частично, объясняет избыточную смертность, связанную с синдромом Дауна. Миелоидный лейкоз, связанный с SD, включает острый мегакариобластный лейкоз и миелодиспластический синдром, и ему почти во всех случаях предшествует неонатальный транзиторный аномальный миелопоэз (ТАМ). Этот миелопоэз уникален для новорожденных и младенцев с синдромом бауна. TAM считается предлейкемическим состоянием, которое связано с N-концевым укорочением GATA1, но его недостаточно для индукции признаков миелоидного лейкоза. Однако только от 20% до 30% случаев ТАМ приобретают дополнительные мутации и развиваются в миелоидный лейкоз.

     Хорошо известно, что трисомия 21 влияет на биологию гемопоэтических клеток сложными путями. У взрослых метаболические и окислительно-восстановительные нарушения, наблюдаемые в эритроцитах людей с синдромом Дауна , ранее были связаны с изменениями выживаемости и размера клеток, в частности с макроцитозом.  Дополнительная копия хромосомы 21 оказывает глубокое влияние на гематопоэз плода, что в конечном итоге влияет на функцию и количество гемопоэтических клонов

   Многие новорожденные с синдромом Дауна, такие как дети с трисомией 13 и трисомией 18, имеют гематологические особенности, типичные для хромосомно нормальных детей с внутриутробным ограничением роста (IUGR): легкая, преходящая нейтропения, тромбоцитопения вместе с увеличением числа циркулирующих ядросодержащих эритроцитов с или без полицитемии. В условиях IUGR эти изменения являются вторичными по отношению к хронической внутриутробной гипоксии. Уровень гемоглобина и количество нейтрофилов обычно нормальны при синдроме Дауна, но количество тромбоцитов часто изменено  - сообщается как о тромбоцитопении, так и о тромбоцитозе.

    В большинстве исследований у новорожденных/младенцев с SD (и в меньшей степени у детей с SD) сообщалось о макроцитозе, количественных и качественных аномалиях лимфоцитов, и увеличение числа тромбоцитов и гранулоцитов (нейтрофилов, моноцитов и базофилов) ( Roberts I., et.al., 2013, 2014).

   Несмотря на отсутствие ядер и органелл, протеом эритроцитов является достаточно сложным (около 2800 белков) и включает в себя различные рецепторы и транспортеры, которые позволяют эритроцитам поглощать экзогенные (например, лекарственные средства) или эндогенные метаболиты по мере их циркуляции для 120 дней в крови. Таким образом, метаболизм эритроцитов отражает системный метаболический гомеостаз и его патологические нарушения, выходящие за рамки традиционных специфических для эритроцитов патологий, таких как серповидноклеточная анемия.

   Было показано, что трисомия 21 (T21) - этиологический фактор синдрома Дауна (SD), вызывает хроническое аутовоспаление, способствуя изменениям продолжительности жизни, размера (макроцитоза) эритроцитов и окислительно-восстановительного гомеостаза.

    Лица с синдромом Дауна  имеют измененный спектр заболеваний, при этом создается впечатление, что они защищены от одних, но предрасположены к другим болезням. Например, частота большинства солидных злокачественных новообразований ниже среди людей с DS, но они предрасположены к развитию болезни Альцгеймера (AD), некоторым аутоиммунным расстройствам, лейкемии, легочной гипертонии и различных проблем со слухом и зрением. Некоторые из наиболее распространенных сопутствующих заболеваний могут быть объяснены измененной дозой экспрессии генов, кодируемых в хромосоме 21, таких как амилоидный белок или рецепторы интерферона - факторы, вероятно, способствующие раннему началу AD и аутоиммунных расстройств. Следует отметить, что T21 был связан с изменениями эритроцитов, такими как увеличение размера клеток (макроцитоз), повышенных уровней микроэлементов (например, меди и цинка), измененных уровней аденина и жирных кислот / фосфолипидов, а также нарушенный окислительно-восстановительный гомеостаз, особенно в отношении супероксиддисмутазы (кодируемой геном на хромосоме 21, 21q22.1), глутатионпероксидазы и активности перекисного окисления липидов. Кроме того, дети с DS имели более высокий уровень мононенасыщенных жирных кислот в плазме крови и эритроцитах и ​​изменили пропорции n-6 видов холинфосфоацилглицерина по сравнению с дизомными братьями и сестрами.

    Результаты исследований указывают на широко распространенную дерегуляцию метаболизма эритроцитов T21, включая значительное внутриклеточное накопление лактата, аминокислот (кроме метионина), катаболитов пурина, метаболитов глутатиона, карбоновых кислот, желчных кислот (особенно конъюгированных) и конъюгированных с ацилом карнитинов.

    Ряд гематологических аномалий, связанных с синдромом Дауна , являются тканеспецифичными (фетальная печень и костный мозг) и клональными и зависят от трисомного окружения (трисомия генов хромосомы 21, участвующих в гемопоэзе: CSTB, DYRK1A, ERG, ETS2, OLIG2, RUNX1, TIAM) и мутация GATA1. Транскрипционные факторы семейства ETS, miR-125b, Runx1/2, DYRK1A,  и Hmgn1, также связаны с развитием лейкемии. 

Отметим, что GATA1 (наряду с белками, связывающими энхансеры GATA2 и CCAAT) играет решающую роль в детерминации и созревании линии эозинофилов.

 У больных синдромом Дауна частота врожденного гипотиреоза в 28 раз выше, и до 60% больных SD имеют субклинический гипотиреоз. Гипотиреоз связан с различной степенью нормохромной/нормоцитарной или, реже, макроцитарной анемией, эозинофилией, структурными аномалиями нейтрофилов, моноцитозом и гипоплазией всех миелоидных ростков (также сообщалось о моноцитозе) (Hrycek A, et.al., 1989).