Лакосамид в нейропсихиатрии

    Новый противоэпилептический препарат лакозамид (LCM; SPM927, Vimpat ®) отличается двойным способом действия посредством взаимодействий как с натриевым каналом, так и с белком-медиатором ответа на коллапсин 2, стимулирующим разрастание нейритов (CRMP2). Способность лакозамида ослаблять возбудимость нейронов через потенциал-зависимый  натриевый канал, вероятно, лежит в основе его эффективности в отношении ослабления выраженности  симптомов эпилепсии. Несмотря на то, что роль CRMP2 в эпилепсии не была хорошо изучена, учитывая предполагаемое участие реорганизации цепи нейроной в эпилептогенезе, способность лейкозамида изменять функцию CRMP2 может оказаться модифицирующее влияние на  заболевание. Поскольку подавляющее большинство противоэпилептических препаратов влияют только на симптомы эпилепсии, способность препятствовать прогрессированию заболевания может стать серьезным прорывом в усилиях по лечению эпилепсии. 

    Лакозамид был впервые идентифицирован как соединение свинца в классе функционализированных аминокислот, демонстрирующих противоэпилептические свойства в модели максимального электрошока. Преимущество лакозамида заключается в его низком потенциале в плане  лекарственного взаимодействия, что позволяет сочетать его практически с каждым классом противоэпилептических препаратов (AED) в качестве сопутствующего варианта лечения. Несмотря на то, что способность лакозамида слабо замещать H 3 -батрахотоксин указывает на некоторый уровень связывания с натриевыми каналами, управляемыми напряжением (VGSC), терапия  лакозамидом не влияет на кинетику стробирования в стационарном состоянии или плотность тока. В конечном итоге , было установлено, что лакозамид снижает возбудимость за счет избирательного усиления медленной инактивации VGSC. Интересно отметить, что  производные лакозамид используют в качестве аффинных "приманок" в попытке идентифицировать какие - либо дополнительные цели в пределах центральной нервной системы.

     Результаты исследований позволяют предположить, что, помимо VGSC, лакозамид может также воздействовать на белок-медиатор 2 ответа на коллапсин (CRMP2). CRMP2, также известный как DPYSL2 / DRP2, Unc-33, Ulip или TUC2, является внутриклеточным фосфопротеином, впервые идентифицированным по его роли в регуляции удлинения / ретракции конуса роста нервов. Канонические роли CRMP2 включают его участие в разрастании нейритов, спецификации аксонов / дендритов, полярности нейронов, пролиферации предшественников и радиальной миграции.  Благодаря взаимодействию с антероградным моторным белком кинезином, CRMP2 помогает в транспортировке димеров тубулина из сомы в дистальные проекции. Кроме того, CRMP2 стабилизирует растущий конец микротрубочек и способствует присущей GTPase активности тубулина . Эти процессы регулируются состоянием фосфорилирования CRMP2, при котором фосфорилирование с помощью GSK3β, Cdk5, ROCK, CaMKII или FYN киназы делает CRMP2 неактивным, способствуя ретракции нейритов и коллапсу конуса роста. Представление об эффектах  CRMP2 расширилось и теперь включает белки, участвующие в динамике микротрубочек, строение синапса, рециркуляции пузырьков и эндоцитозе, высвобождении нейротрансмиттеров и регуляции кальциевых каналов. Отметим, что CRMP2 является положительным регулятором кальциевых каналов N-типа. 

   Таким образом, CRMP2 рассматривается как мишень для лакозамида при эпилепсии, боли, эссенциальном треморе, дискинезиях, боковом амиотрофическом склерозе, шизофрения и другие заболевания

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв