Астроциты, основная популяция клеток глии в ЦНС, участвуют в поддержании нейронной сети, а также в поддержании медиаторного и ионного гомеостаза. Кроме того, они являются частью трехкомпонентного синапса, состоящего из пре- и постсинаптических нейронов и перисинаптических астроцитарных отростков в качестве функциональной единицы. Дисфункция специфических белков мембранных каналов астроцитов, таких как калиевый канал K ir4.1, аквапорин 4 водного канала, переносчики глутамата или белок щелевого соединения (GJ) - коннексин 43 (Cx43), который является основным белком GJ в астроцитах, как сообщается, участвуют в патофизиологии нейропсихиатрических расстройств и эпилепсии, в частности.
Микроглия – основные иммунные клетки ЦНС. В здоровом мозге они обнаруживаются в форме покоящегося разветвленного типа (RRT) в диапазоне от 5% до 20% популяции глиальных клеток. Активация микроглии при патологических состояниях включает пролиферацию микроглии, изменение морфологического фенотипа с покоящегося разветвленного типа (RRT) на активированный округлый фагоцитарный тип (RPT), экспрессию иммунных молекул и высвобождение медиаторов воспаления. Промежуточный тип микроглии, для которого характерны короткие клеточные отростки, представляет собой фенотипический переход от RRT к RPT.
Клинические и экспериментальные данные подтверждают, что эпилептическая активность сопровождается молекулярными медиаторами воспаления (например, интерлейкином [IL]-1β, фактором некроза опухоли [TNF]-α и IL-6), продуцируемыми глией, нейронами, эндотелиальными клетками крови., мозгового барьера и периферических иммунных клеток, а также с помощью клеточных механизмов, включая, например, реактивный астроцитоз и активированную микроглию.
Многими исследователями было показано, что провоспалительные, а также противовоспалительные эффекты противоэпилептических препаратов леветирацетама (LEV), вальпроевой кислоты (VPA), габапентина, фенитоина и карбамазепина (CBZ) опосредованы глией. В качестве одного из параметров состояние инактивации/активации микроглии было вызвано противоэпилептическими препаратами LEV, VPA, фенитоином и CBZ в кокультурах астроцитов и микроглии in vitro. Сильная активация микроглии была вызвана VPA, тогда как CBZ значительно уменьшил количество активированных клеток микроглии. В другом исследовании in vitro были продемонстрированы метаболические эффекты GBP, CBZ, ламотриджина (LTG), топирамата (TPM), окскарбазепина, тиагабина и LEV на первичные астроциты .
Исследователи продемонстрировали значительное снижение жизнеспособности глиальных клеток после инкубации с ламотриджином и топираматом в зависимости от концентрации как в физиологических (M5), так и в патологических (M30) моделях совместного культивирования астроцитов и микроглии. Инкубация с LTG не вызывала значительных изменений фенотипов микроглии. При патологических состояниях М30 после инкубации с ТРМ было обнаружено значительное зависящее от концентрации снижение активации микроглии. Это коррелирует с повышенной экспрессией Cx43 в астроглии. Уровни провоспалительных цитокинов TNF-α не изменились после инкубации с LTG и TPM. Инкубация с более высокими концентрациями LTG, но не с TPM, приводила к значительному увеличению уровней противовоспалительного TGF-ß1 в кокультурах как M5, так и M30. Другое исследование продемонстрировало метаболические изменения и токсическое действие на астроциты, вызванное LTG при более высоких концентрациях (50 и 100 мкг/мл), но не при низких концентрациях (1 и 10 мкг/мл). Напротив, TPM индуцировал стресс на астроцитах при всех концентрациях. Эти стрессорные эффекты TPM также были подтверждены на астроцитах коры головного мозга крыс. Эти результаты свидетельствуют о токсическом воздействии TPM и LTG на жизнеспособность клеток глии в зависимости от концентрации. Точные механизмы неизвестны.
Ламотриджин был также одобрен для лечения биполярного расстройства (BD). Топирамат не был одобрен для лечения расстройств настроения или других психических расстройств .
Механизмы действия топирамата
Эффективность топирамата основана на нескольких механизмах действия, включая блокаду чувствительного к напряжению натриевого канала, ингибирование кальциевых каналов, увеличение проводимости калия, ГАМК-опосредованное увеличение тока хлоридов, глутамат-опосредованное ингибирование нейротрансмиссии и ингибирование изофермента карбоангидразы. Топирамат не был одобрен для лечения биполярногорасстройства и, по-видимому, здесь менее эффективен, чем ламотриджин.
Биполярное аффективное расстройство
Связь между биполярным аффективным расстройством (BD), воспалением и уровнями цитокинов известна и указывает на цитокиновую гипотезу расстройств настроения. Подобно эпилепсии, роль глиальных клеток (астроцитов, микроглии) в патогенезе биполярного расстройства активно обсуждается, но точные механизмы не ясны. Посмертные исследования показали повышенную латерализацию плотности микроглии в правом полушарии у пациентов с биполярным расстройством. Кроме того, сообщалось о высокой распространенности биполярного расстройства в течение жизни у пациентов с воспалительными заболеваниями ЦНС, такими как рассеянный склероз. Что касается расстройств настроения, таких как BD, в посмертных образцах ткани лобной коры у пациентов с BD было описано подавление экспрессии гена TGF-β1, что может иметь отношение к патогенезе заболевания.
Заключение
Результаты ряда исследований показали снижение жизнеспособности глиальных клеток после инкубации с ламотриджином и топираматом в зависимости от концентрации, что указывает на возможные токсические эффекты.
Добавить комментарий