В настоящее время принято считать, что агрессивное поведение можно рассматривать как стратегию людей и животных предназначенную для того , чтобы справляться со стрессом, подразумевая, что нейробиологические механизмы, участвующие в стрессовых реакциях, должны лежать в основе как физиологической, так и патологической агрессии. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (HPA) является ключевой системой реакции стресса, связывающей мозг с секрецией кортизола через гипофизарный адренокортикотропноый гормон (кортикотропин, АКТГ).
Кортизол подавляет активность оси HPA на всех ее уровнях, модулируя поведенческие модальности, включая тревожность и дистресс и уменьшает продукцию тестостерона. Как недостаточная, так и повышенная активация оси HPA связаны с агрессивным поведением. Агрессивность характерна для антисоциального расстройства личности и дефицита глюкокортикоидов. Напротив, агрессивность, которая может быть связана с острым усилением глюкокортикоидного ответа на стресс, проявляется при посттравматическом стрессовом расстройстве.
Измененная активация оси HPA у агрессивных людей может включать АКТГ (ACTH) -реактивные Ig. Действительно, люди естественным образом и имеют IgG и другие классы Ig, неспецифически реагирующие с АКТГ и другими пептидными гормонами, поддерживая их конститутивный вклад в пептидергическую сигнализацию.
Повышенные уровни АКТГ-реактивного IgG в плазме были обнаружены у заключенных-мужчин и подростков с расстройством поведения. Однако, неизвестно, может ли АКТГ-реактивный IgG влиять на секрецию кортизола, вызванную АКТГ, и может ли такое влияние быть измененным у агрессивных субъектов. Фактически, функциональная активность некоторых пептидных гормонов, таких как грелин, может регулироваться плазматическим IgG в зависимости от их аффинности.
Естественые аутоантитела, реагирующие с адренокортикотропным гормоном (АКТГ), проявляют различные эпитопсвязывающие профили к пептиду АКТГ у пациентов с историей агрессивного поведения ( заключенные ) по сравнению с контрольной группой здоровых лиц. Мужчины , не демонстрирующие проявления агрессии имели предпочтительное IgG-связывание с центральной частью АКТГ (аминокислоты 11-24), субъекты, совершившие насильственные акты агрессии, имели IgG с повышенной аффинностью к АКТГ, предпочтительно связываясь с его N-концом (аминокислоты 1 -13).
Плазменный IgG у людей связывает АКТГ с различной кинетикой и эпитопами аффинности и связан с дифференциальной активацией АКТГ -индуцированной секреции кортизола. Эти данные могут, по крайней мере, частично объяснить несоответствие между уровнями АКТГ в плазме и кортизолом, которые могут наблюдаться при различных патологических состояниях и в ответе на стресс. Некоторыми авторами было показано, что уровни АКТГ-реактивного свободного IgG в плазме не влияют на агрессоров, но повышены у неагрессивных заключенных.
Очищенные IgG были способны блокировать индуцированную АКТГ секрецию кортизола клеток надпочечников человека in vitro, независимо от источника выборки. IgG может предотвратить секрецию кортизола, вызванную АКТГ, то есть может блокировать активацию АКТГ MC2R. Способность плазматического IgG вмешиваться в продуцирование АКТГ-стимулированное образование кортизола может способствовать механизмам, лежащим в основе индивидуальной изменчивости вызванного стрессом высвобождения кортизола, относящихся не только к агрессии, но также к некоторым стрессовым расстройствам, например, таким как депрессия. Поскольку обнаружено два типа IgG-эффектов на вызванное АКТГ высвобождение кортизола (блокирование или не блокирование) среди агрессивных и неагрессивных субъектов, аномальная IgG-модуляция ACTH-индуцированного ответа на кортизол не может быть непосредственно причиной агрессии. Тем не менее, вполне вероятно, что IgG-опосредованный тип стресс-индуцированного ответа кортизола, т. е. его сохранение и даже потенцирование или отсутствие, может быть важным для эмоционального контекста во время акта агрессии. Этот акт можно классифицировать, как импульсивное (реактивное) или инструментальное (проактивное) агрессивное поведение. При этом стоит учитывать, что либо высокие, либо низкие уровни глюкокортикоидов могут быть связаны с агрессией, в результате чего низкий кортизольный ответ на стресс сочетается с расстройствами личности, например, проявляющим себя асоциальным поведениме. Отметим, что самые низкие уровни кортизола в плазме имеют место у лиц, характеризующихся склонностью к агрессии. АКТГ (ACTH) -реактивный IgG может модулировать импульсивность в ответ на стресс посредством высвобождения кортизола.
Импульсивность требует мобилизации нескольких нейронных цепей, контролирующих двигательные и вегетативные реакции , включая мезолимбическую дофаминергическую систему. . Более того, было показано, что глюкокортикоиды регулируют чувствительность дофаминоцептивных нейронов в базальных ганглиях и могут также обеспечивать положительную обратную связь от "централизованной агрессии".
Фактически, сопоставление эпитопов показало, что у респондентов кортизола предпочтительное связывание IgG происходит с последовательностью АКТГ, содержащей фармакофор MCKRR KRRP (аминокислоты 11-24). Это связывание было немного ниже у неортоцитов кортизола. Примечательно, что агрессивные субъекты не проявляли связывание с аминокислотами АКТГ 11-24, но вместо этого связывались с аминокислотами АКТГ 1-13, секцией, которая содержит фармакофор HFRW, меланокортина и, следовательно, может лежать в основе увеличения распространенности слабого ответа среди агрессивных субъектов.
Пептиды меланокортина связаны с агрессивным поведением. Например, простая периферическая инъекция аминокислот α-MSH или АКТГ 4-10, но не полная молекула АКТГ, вызвала агрессивное поведение у мышей, что указывает на то, что меланокортин-пептидный фармакофор необходим для про агрессивного АКТГ поведения.
Каковы меланокортин-рецептивные сайты в мозге, которые могут опосредовать такие функции АКТГ? Гипоталамическое вентромедиальное ядро (VMN) было здесь определено , как ключевая центральная структура для начала атаки у крыс . Более того, исследование, использующее оптико-активационную активацию нейронов в вентролатеральной части вентромедиального ядра , показало, что эти ядра отвечали за инициирование агрессивного поведения у мышей. Измененные гипоталамические колебания также были обнаружены у агрессивного пациента. Отмечено, что сыворотки IgG у 25% агрессивных субъектов были связаны с вазопрессинегиргическими нейронами гипоталамического PVN и СОН. Это открытие представляет интерес, поскольку гипоталамический вазопрессин потенцирует секрецию ACTH, индуцируемую кортикотропин-рилизинг-гормоном, во время реакции стресса и участвует в сексуальной зависимости агрессивного поведения.
Интересно отметить, что АКТГ, коинъективный с IgG от агрессивных субъектов, уменьшил латентность первой атаки. Такие поведенческие реакции поддерживают роль периферического IgG в регуляции как импульсивного, так и защитного агрессивного поведения. Это также указывает на то, что плазматический IgG при здоровом контроле может подавлять естественную агрессивность, согласуясь с IgG, имеющим предполагаемую роль в депрессии.
Посттрансляционная модификация IgG физико-химическими факторами может вызвать их полиактивность. Она также может быть связана с гомологичной антигенной стимуляцией от бактерий или вирусов. Например, белок ClpB, продуцируемый Enterobacteriaceae, недавно был идентифицирован как конформационный миметик α-MSH, ответственный за производство кросс-реактивных аутоантител α-MSH.
Добавить комментарий