Соматостатин оказывает ингибирующее действие на секрецию гормонов гипофиза, включая ингибирование гормона роста и адренокортикотропного гормона (АСTH), и может оказывать антисекреторное и противоопухолевое действие на нейроэндокринные опухоли (NETs), которые экспрессируют рецепторы соматостатина. Точно так же аналоги соматостатина обладают антисекреторным действием и проявляют противоопухолевую активность.
Рецепторы соматостатина ( SSTR ) экспрессируются в органах и тканях по всему телу , а также во многих различных типах опухолей, включая нейроэндокринные опухоли (NET) - гетерогенную группу новообразований (например, опухоли гипофиза). , карциноидные опухоли, гастроэнтеропанкреатические опухоли, феохромоцитомы, медуллярные карциномы щитовидной железы и мелкоклеточные опухоли легких и предстательной железы), возникающие из нейроэндокринных клеток. SSTR включает пять различных подтипов (SSTR1-5), принадлежащих к классу рецепторов, связанных с G-белком . SSTR2 и SSTR5 преимущественно экспрессируются в эндокринных тканях (например, в гипофизе), а SSTR2 является одним из наиболее широко экспрессируемых подтипов рецепторов во многих NET. Присутствие SSTR2 на NETs привело к использованию синтетических аналогов соматостатина (например, октреотида и ланреотида) и аналогов соматостатина с радиоактивной меткой (например, 111 In-пентетреотид [октреоскан] и 177 Lu-DOTATATE) для локализации опухоли и лечения. Однако у многих пациентов с NETs развивается резистентность или они не реагируют на аналоги соматостатина, нацеленные на SSTR2. Например, октреотид частично эффективен у пациентов с экстрагипофизарными кортикотропными опухолями, ответственными за эктопический синдром Кушинга или эктопическую секрецию АCTH, и, как правило, неэффективен у пациентов с гипофизарными кортикотропными опухолями, ответственными за наиболее распространенную форму АCTH-зависимого синдрома Кушинга. В гипофизарных кортикотропных опухолях наблюдается более низкая экспрессия SSTR2 и более высокая экспрессия SSTR5 и рецепторов дофамина типа 2 (D2), что приводит к клиническому использованию агониста дофамина - каберголина, который имеет высокое сродство к D2, и мульти-аналога соматостатина - пасиреотида, который имеет высокое сродство к SSTR5 , по сравнению с аналогами, нацеленными на SSTR2.
Обнаружение того, что глюкокортикоиды подавляют экспрессию рецептора соматостатина подтипа 2 (SSTR2), было использовано для объяснения недостаточной эффективности традиционных аналогов, нацеленных на SSTR2, у пациентов с АCTH-секретирующими NETs. Было показано, что антагонизм глюкокортикоидных рецепторов (GR) с мифепристоном ( неселективный стероидный антагонист GR с активностью рецептора прогестерона) , обращает ингибирующее действие глюкокортикоидов на экспрессию мРНК SSTR2 в линиях нейроэндокринных клеток человека BON-карциноид и TT -медуллярный тироид)., особенно в кортикотрофных опухолях гипофиза. Лечение дексаметазоном привело к снижению экспрессии мРНК SSTR2 на 71% и 69% в клетках BON и TT соответственно. Совместное введение с мифепристоном полностью ингибировало опосредованное дексаметазоном подавление мРНК SSTR2.
Релакорилант (CORT125134, Corcept Therapeutics, Menlo Park, CA) представляет собой высокоселективный нестероидный модулятор GR (SGRM), который модулирует активность кортизола и, в отличие от мифепристона, не обладает активностью рецептора прогестерона.. Данные in vitro с использованием высокоселективного модулятора GR - релакориланта, показывают, что модуляция GR может преодолевать индуцированную дексаметазоном супрессию SSTR2 в мышиной клеточной линии At-T20.Дополнительные данные, представленные в клинических наблюдениях пациентов с NETs, секретирующими АCTH, позволяют предположить, что активация SSTR2 посредством модуляции GR может повторно сенсибилизировать опухоли к эндогенному соматостатину и/или аналогам соматостатина.
Описаны клинические, лабораторные и визуализационные данные у 4 пациентов (2 опухоли бронхов, секретирующих АCTH, и 2 опухолей гипофиза, секретирующих АKTH - болезнь Кушинга), которые получали релакорилант. У пациентов с эктопической секрецией АCTH визуализация на основе SSTR2 (октреоскани позитронно -эмиссионная томография и Ga-DOTATATE), выполненная до и после лечения релакорилантом, показала повышенное поглощение радиофармпрепарата опухолью после лечения релакорилантом без изменения размера опухоли при компьютерной томографии. У пациентов с болезнью Кушинга, получавших релакорилант перед плановой операцией на гипофизе, магнитно-резонансная томография после 3-месячного курса релакориланта показала уменьшение размеров опухоли. Модуляция GR у пациентов с NETs, секретирующими АCTH, активирует ранее подавленные SSTR2, что приводит к опухолеспецифическим антисекреторным и антипролиферативным эффектам.
Отсутствие эффективности аналогов соматостатина, нацеленных на SSTR2, у пациентов с болезнью Кушинга подтверждает гипотезу о том, что глюкокортикоиды подавляют SSTR2. Исследования in vitro показали, что обработка дексаметазоном кортикотрофных опухолевых клеток At-T20 вызывала значительное подавление экспрессии матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) SSTR2. Также было показано, что глюкокортикоиды ослабляют ингибирующее действие октреотида на высвобождение АСTH in vitro. Было показано, что АCTH-секреторная способность опухолей этих последних пациентов более «устойчива» к отрицательной обратной связи избытка кортизола, поскольку в этих клетках не всегда присутствует интактный сигнальный путь глюкокортикоидов
Добавить комментарий