Аутоиммунные заболевания (AD) можно определить как клинический синдром, вызванный активацией Т-клеток или В-клеток или того и другого, при отсутствии продолжающейся инфекции или другой видимой причины. Клинически они могут быть классифицированы как системные (например, системная красная волчанка) или органоспецифические (например, сахарный диабет I типа). Нерегулируемые самореактивные иммунные клетки повреждают ткань / орган-мишень за счет продукции ряда провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (TNF-α), интерлейкины (IL), интерферон гамма (IFN-γ) и т. д., которые играют ключевую роль в его патогенезе аутоиммунных расстройств.
Независимо от того, является ли аутоиммунное заболевание системным или органоспецифическим, основным механизмом действия является дисбаланс в иммунной системе, приводящий к потере толерантности к аутоантигенам. Ротовая полость не чужда этим расстройствам или их влиянию. Группа поражений, вызванная пузырчаткой, системная красная волчанка, псориаз и даже синдром Шегрена - вот некоторые из установленных аутоиммунных заболеваний с выраженными оральными проявлениями. С введением селективной таргетной иммунотерапии для аутоиммунных заболеваний в качестве метода лечения либо в одиночку, либо в сочетании с обычными иммуносупрессивными препаратами, они становятся многообещающим эликсиром для пациентов, которые , правда их хорошо переносят. Однако, будучи уникальным, исследование этих биопрепаратов с момента их создания до механизма действия, признание их применения и оценка норм безопасности не менее важны.
Несмотря на то, что традиционные схемы лечения, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты, такие как циклоспорин и такролимус, которые применялись для лечения аутоиммунных заболеваний, были успешными, однако с появлением новых селективных целевых иммунотерапевтических средств произошла и сменилась революционная стратегия лечения аутоиммунных заболеваний.
Выбрав иммунные клетки в качестве мишени, исследователи разрабатывают новые биологические агенты в качестве терапевтического подхода к аутоиммунным заболеваниям. Эти виды иммунотерапии в широком смысле можно разделить на антигенно-специфические и неспецифические методы лечения. Ингибирование активации иммунных клеток и их путей наряду с запускающими факторами, включая цитокины и их рецепторы, считается неспецифической иммунотерапией, которая эффективно каталогизирована. Напротив, направление иммунотерапевтического лечения на устранение, толерантность и регуляцию эффекторных лимфоцитов, которые уклоняются от контроля и вносят вклад в патогенез аутоиммунных заболеваний, является антиген-специфической терапией. Однако, нельзя исключить возможность гиперчувствительности и обострения заболевания из-за введения родственного антигена в ранее сенсибилизированную среду.
Терапия таргетированная на В - клетки
Запуск аутоиммунных реакций - признак, поздно распознаваемый продуцирующих антитела В-клеток, приводит к тому, что исследователи разрабатывают стратегию, направленную на нацеливание на истощение аутореактивных эффекторных В-клеток при аутоиммунных расстройствах. Однако , вариативность патогенеза заболевания ставит под сомнение роль В-клеток. Моноклональные антитела (mAb) в качестве иммунотерапевтического агента с момента своего появления показали свою эфективность, на пример , мышиное моноклональное антитело к химерному, гуманизированному и полностью человеческому моноклональному антителу. Самыми первыми mAb были мурономаб и антиидиотипические mAb, которые были мышиными mAb, но их неизбежная иммуногенная природа ограничивала их применение. За этим последовал инфликсимаб, передовое химерное mAb, получившее одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для включения в лечение аутоиммунных заболеваний. Эти методы лечения направлены либо против маркеров клеточной поверхности, таких как CD20 и CD22, либо факторов активации клеток, таких как BAFF, и других цитокинов.
CD 20, поверхностный антиген, экспрессируемый на В-клетке, играет ключевую роль в последней активации. Следовательно, предполагается, что CD 20 в качестве рассматриваемой мишени может быть полезным при лечении заболеваний, в значительной степени опосредованных В-клетками. Эффекторное действие, проявляемое анти-CD 20mAb, позволяет сгруппировать их в mAb типа 1, сильные активаторы комплемента, например ритуксимаб, в то время как тип 2 является сильными индукторами гомотипической адгезии и апоптоза, например офатумумаб. Хотя они успешно истощают зрелые В-клетки, их действие неэффективно на плазматические клетки и ранее продуцированные антитела.
анти - CD 20 mAb трех поколений
Ритуксимаб, химерное мАт к CD 20 первого поколения, был одобрен для лечения ревматоидного артрита (RА). По мере того, как в литературе были получены обнадеживающие результаты исследований invitro и клинических испытаний, в ней также была установлена необходимость продвижения в направлении разработки более гуманизированных mAb. Ритуксимаб (RTX), химерное моноклональное антитело со специфической аффинностью к поверхностному антигену CD 20 на В-клетках, перехватывает две основные функции: развитие клеточного цикла и дифференцировку В-клеток. Будучи агентом, истощающим В-клетки, он считается полезным или даже лечебным, сдерживая дикую клику самовоспроизводящихся аутореактивных В-клеток при аутоиммунных расстройствах, хотя и охраняется определенными ограничениями. RTX как метод лечения приобрел значение при RА благодаря синовиальной активности B-клеток. От монотерапии до комбинированной терапии, от минимальной выборки до крупных исследований, применение в случаях, устойчивых к традиционному лечению, показало многообещающие результаты. Однако следует отметить, что механизм действия лекарственного средства может быть неэффективным, поскольку устранение патогенеза указанного аутоиммунного заболевания не регулируется одним только истощением В-клеток.
RTX считается относительно безопасным как при злокачественных, так и незлокачественных заболеваниях, хотя были зарегистрированы побочные эффекты, связанные с инфузией, инфекции, сывороточная болезнь, нейтропения и реакции на его химерный характер. CD22, молекула адгезии, ограниченная В-лимфоцитами, представляет собой мембранный рецептор, который в первую очередь активирует В-клетки и способствует взаимодействию с Т-клетками. Этот рецептор экспрессируется от стадии про B до стадии дифференцировки плазматических клеток. Этот мембранный рецептор был мишенью для анализа при аутоиммунных заболеваниях из-за его вклада в патогенез SLE ( системной красной волчанки).
Эпратузумаб - гуманизированный анти-CD 22 mAb, продемонстрировал быстрое, заметное снижение CD22 и предельное снижение CD19, CD21 и CD79β, а также В-клеток с дополнительными характеристиками хорошей переносимости и улучшения активности заболевания у умеренных и тяжелых пациентов с SLE. Однако результаты не были единообразными и, следовательно, до сих пор остаются спорными в отношении механизма действия из-за умеренной и незначительной антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC) соответственно.
Развитие менее иммуногенных анти-CD 20mAb второго поколения проложило путь для офатумумаба, окрелизумаба и велтузумаба.
Обинутузумаб, TRU-015, AME133V и Pro131921 представляют собой анти-CD 20mAb третьего поколения, обладающие улучшенными эффекторными функциями. Лучшая переносимость и мощный характер нового поколения хотя и выглядят многообещающе, но требуют определения руководящих принципов его применения и дозировки посредством контролируемых систематических клинических испытаний на аутоиммунных заболеваниях.
Развитие, выживание, дифференцировка и созревание В-клеток зависят от BAFF, которые связываются с рецепторами BAFF –R, TACI и BCMA, экспрессируемыми на разных стадиях В-клеток, в процессе их развития. Повышенные уровни BAFF в сыворотке пациентов с положительной реакцией на SLE сделали его возможным терапевтическим кандидатом на терапевтическую мишень. .Белимумаб, табалумаб и блисибимод являются целевыми иммунотерапевтическими препаратами против BAFF при SLE. Из них только белимумаб, полностью гуманизированное моноклональное антитело, успешно прошел фазовые испытания с хорошей переносимостью и эффективностью.
Терапия, направленная на TNF
Считается, что фактор некроза опухоли, плеотропный цитокин, важный провоспалительный медиатор, играет важную роль в аутоиммунных заболеваниях. С одной стороны, обнаружение TNF в синовиальных образцах пациентов с RA и, как следствие, снижение экспрессии провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, GM-CSF, наряду с подавлением индуцированного антигеном продукции IFN-γ на антителе против TNF введение в первый усиливает его иммунорегуляторную роль. Эти подтверждающие данные, основанные на фактических данных, привели к разработке биопрепаратов против TNF в качестве стратегии лечения аутоиммунных заболеваний. Инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаб являются используемыми в настоящее время биологическими препаратами против TNF.
Инфликсимаб представляет собой рекомбинантное химерное антитело против TNF, которое блокирует связывание TNF со своими рецепторами и эффективно опосредует как CDC, так и ADCC. Этанерцепт, человеческий рекомбинантный белок, инактивирует TNF и лимфотоксин, тем самым препятствуя взаимодействию последнего со своими рецепторами. Это помогает пережить симптомы и замедлить прогрессирование заболеваний. Адалимумаб, полностью гуманизированные mAb IgG1, сравнительно хорошо переносятся из-за его минимальной иммуногенности по сравнению с инфликсимабом и его более длительного периода полувыведения.
Другим полностью гуманизированным mAb IgG1, обладающим большей аффинностью и специфичностью к человеческому TNF, способствующим эффективной нейтрализации TNF, является голимумаб. Цертолизумаб пегол, гуманизированное mAb, благодаря своей уникальной структуре и четкому механизму действия, способствует его более высокой эффективности по сравнению с другими ингибиторами TNF.
Препятствия к применению биопрепаратов против TNF, независимо от их эффективности, в первую очередь обусловлены отсутствием единообразного ответа, поскольку почти 40% пациентов не реагируют на терапию. Кроме того, полиморфизм гена TNF и его рецептора связан с различной степенью ответа на терапию. Повышенный риск инфекций и злокачественных новообразований, о чем сообщалось в нескольких исследованиях, является еще одним важным фактором, наблюдаемым в биопрепаратах против TNF. Обострение заболевания, De Novo индукция других аутоиммунных заболеваний, вредного влияния соответствующих сопутствующих заболеваний , также накладывает ограничения на его клиническом применении , требующие потребность через знание биологических функций TNF разработать более эффективными и безопасные целевые методики лечения.
Таргетная терапия интерлейкином 6
IL 6, другой плейотропный цитокин, играет решающую роль в аутоиммунных заболеваниях. От секреции антител и иммуноглобулинов в В-клетках до дифференцировки CD4 + Т-гепер-клеток и CD8 + Т-клеток в Т-хелперы, продуцирующие IL-17 (Th 17) и активные цитотоксические клетки, соответственно, в Т-клетках, способствует его обоснованной роли в патогенезе. Кроме того, патогенная роль IL 6 продемонстрирована в многочисленных исследованиях на животных моделях с подавлением заболевания профилактическим или терапевтическим способом либо путем блокирования цитокина, либо путем введения антитела, что делает его мишенью для терапевтического вмешательства.
Тоцилизумаб - гуманизированные mAb против рецептора IL-6, блокирует действие IL 6, ингибируя его связывание с трансмембранным и его рецептором. Он широко используется при RА в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами.Подавление активности заболевания и остановка прогрессирования деформации сустава с улучшением функциональной активности способствовали клиническому исходу при умеренном и тяжелом RА.
Таргетная терапия лимфоцитов Th 17
Т-хелперные клетки, продуцирующие IL17 (Th 17), их идентификация, способность стимулировать воспаление, признание его роли в аутоиммунном патогенезе, подтвержденное литературой по животным и человеческим моделям как системных, так и органоспецифических заболеваний, привели к рассмотрению этих клеток и их путей , как терапевтических мишеней. Клетки Th 17 продуцируют провоспалительные цитокины IL17 A и IL17 F и стимулируются IL6 и IL-23. Следовательно, нацеливание либо на продуцируемый цитокин, либо на его рецептор, IL17 и IL17 R, либо на цитокины, активирующие клетки Th 17, рассматриваются как ключ к терапевтической стратегии.
Устекинумаб - полностью человеческое mAb, нацелено на ингибирование IL-17 и IL-23 и, следовательно, путь Th17. Большинство исследований было посвящено псориазу, однако другие аутоиммунные заболевания также достигли успешных результатов в клинических испытаниях. Было обнаружено, что он эффективен даже в случаях, устойчивых к ингибиторам TNF. Однако при анализе испытаний были выявлены многочисленные побочные эффекты, в которых особое внимание уделялось мониторингу, дозировке и нормам безопасности. Бриакинумаб (нацеленный на путь IL-12 / 23p40), бродалумаб (человеческие моноклональные антитела против рецептора IL-17A), иксекизумаб (гуманизированные mAb с селективностью в отношении IL-17A) 32 являются лекарствами, находящимися на стадии испытаний для лечения псориаза с многообещающими результатами
Секукинумаб - гуманизированные mAb против IL-17A, в основном изучается при псориазе. Активность IL 17 A подавляется, следовательно, препятствует пути заболевания и способствует нормализации дермы и иммунной функции без воздействия на функцию IL17 F или Th17 или путь Th1, что приводит к меньшему количеству неблагоприятных исходов. Эти особенности расширили его применение при псориатическом артрите, анкилозирующем спондилите. Хорошая эффективность, хорошая переносимость и приемлемый профиль безопасности, минимальные побочные эффекты, о которых сообщают исследования и оцененные с помощью метаанализа, позволяют предположить, что при постоянном фармаконадзоре этот препарат обещает стать потенциальным терапевтическим благом при псориазе.
Таргетная терапия при аутоиммунных заболеваниях
Регуляторные Т-клетки (T regs), либо nTreg, происходящие из тимуса, либо iTreg, полученные с периферии при воздействии противовоспалительных цитокинов, как известно, подавляют аутоиммунные клетки в антигенном специфическом паттерне. Рецептор Т-клеток (TCR) и его костимуляторная молекула CD28 необходимы для его активации. Эти клетки экспрессируют фактор транскрипции, вилкообразный бокс P3 (Foxp3), обладающий способностью снижать экспрессию провоспалительных генов и повышать экспрессию противовоспалительных генов. Такие особенности, как специфичность TCR, противовоспалительное действие, способность перемещаться к месту действия и подавление аутоиммунного ответа, - все это делает его потенциальной терапевтической мишенью для аутоиммунных заболеваний.
Исследования выдвинули гипотезу, что уязвимые места, которые будут выявлены в механизме подавления T regs при аутоиммунных заболеваниях, когда T reg присутствуют в сбалансированном количестве, равны
1. Целевые аутореактивные CD4 + T эффекторные клетки памяти путем генерации толерогенных APC, что обеспечивает антиген-специфическую память. Т-клетки должны быть нацелены на реактивацию толерогенными APC.
2. Отношение к истощенным CD8 +Т-клетка к PD-1-PD-L1 опосредует гибель клеток под действием T reg, когда повышение экспрессии рецепторов IL2 с повышенной аффинностью (CD25) приводит к локальному истощению цитокинов.
3. Способность T reg ингибировать пролиферацию B-клеток и секрецию ими аутоантител при активации B-клетками.
Кроме того, исследователи обратились к ключевым моментам в предполагаемой ситуации, когда Treg несбалансированы при аутоиммунных заболеваниях: 1. Содействие формированию T reg через IL2 из-за их сродства к экспрессии, 2. Перенос адоптивных Treg-клеток путем восстановления иммунной системы до заболевания. начало может подавить начало болезни.
Однако, учитывая небольшую долю T reg в крови, трудности с их извлечением и выделением, поддержание его подавляющей функции является сложной задачей. Различные исследования были направлены на создание T regs как invitro, так и in vitro. Либо путем экспансии поликлональных T-регистров с помощью IL 2, рапамицина или аутоантигенных специфических T-reg с помощью антигена и дендритных клеток, антиген апоптоза приближается к достижению пула T-reg с его подавляющим действием. Следовательно, T-reg как мишень иммунотерапии могут быть адресованы либо путем достижения воспроизводимой популяции, либо путем ее активации, либо путем стимулирования ее образования, что позволяет им осуществлять свое подавляющее действие. Литература предполагает, что исследования проводятся как in vitro, так и in vitro для достижения первого.
Терапия дендритными клетками
Дендритные клетки (DC), они представляют собой антигенпрезентирующие клетки, которые представляют антиген Т-клеткам. Направление иммунного ответа, влияние на дифференцированные T reg, клетки Th 17, повышение толерантности, продуцирование воспалительных или супрессивных медиаторов делают их потенциальной мишенью для иммунотерапии. Толерогенные DC используются в исследованиях ранней фазы I для лечения RА, известных как Ревмавакс. Принцип, применяемый в этой форме терапии, аналогичен антигенспецифической терапии, когда нагруженные антигеном DC вводятся в Т-клетки во время презентации Ag с целью устранения Т-клеток. Эту процедуру необходимо анализировать на предмет различных факторов, таких как соответствующий антиген, путь, время и частота введения, а также отслеживать эффекты.
Иммунотерапия при аутоиммунных заболеваниях с оральными проявлениями
Аутоиммунные заболевания, независимо от того, являются ли они органными или системными по своей природе, могут включать или не включать ротовую полость в качестве своей эффекторной области, однако их влияние на ротовую полость неоспоримо. Сообщается, что некоторые из первых признаков, являющиеся отражением здоровья тела, появляются в полости рта. Пемфигус, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, псориаз и даже синдром Шегрена - вот некоторые из аутоиммунных заболеваний с оральными проявлениями.
Пемфигус представляет собой группу угрожающих жизни пузырей эпидермальных и слизистых заболеваний, при которых аутоантитела, преимущественно представляющие собой Ig G4 и Ig G1, направлены к десмоглеину (Dsg) 1 и десмосомным компонентам клеточно-клеточных адгезионных комплексов. RTX оказался очень эффективным при пузырчатке. Он действует за счет неполного истощения В-клеток, снижения циркулирующих аутоантител к Dsg, модулируя как гуморальную, так и приобретенную иммунную функцию.
Добавить комментарий