Воспаление в ЦНС является важным фактором в возникновении и прогрессировании болезни Альцгеймера (AD) . Последние исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии выявили хроническую активацию микроглии в мозге при болезни Альцгеймера и использовали ее в качестве предиктора снижения когнитивных функций . Посмертные анализы также подтвердили значительное увеличение активации микроглии, наблюдаемое в мозге при AD. Все больше данных указывают на инфильтрацию периферических лимфоцитов в паренхиму головного мозга пациентов с AD. Об этом также сообщалось у трансгенных мышей APP и tau, и было показано, что они вызывают дополнительное воспаление в ЦНС.
В литературе сообщалось об обнаружении CD3 + Т-клеточных лимфоцитов в коре головного мозга мышей 3xTg-AD. Кроме того, лечение финголимодом снижало уровень циркулирующих лимфоцитов и отмечалось сопутствующее снижение CD3 + Т-клеточных лимфоцитов в головном мозге мышей 3xTg-AD. Предыдущие модели Aβ-инфузии при болезни Альцгеймера показали, что финголимод снижает провоспалительные уровни TNF - α и СОХ-II, одновременно увеличивая нейротрофический фактор головного мозга (BDNF). Точно так же данные ряда исследований выявили опосредованное финголимодом переключение с провоспалительного на противовоспалительный профиль цитокинов в коре и гиппокампе мышей 3xTg-AD со снижением IL-6 и увеличением концентрации IL-10.
Учитывая текущие неудачи в лечении болезни Альцгеймера , подходы с мультимодальным таргетированием на воспалительную и нейронную системы заслуживают особого рассмотрения. Одним из таких препаратов-кандидатов является финголимод (FTY720, Gilenya®) - пероральный нейроиммуномодулирующий терапевтический препарат, модифицирующий болезнь, используемый при рассеянном склерозе и который был исследован при ряде нейродегенеративных заболеваний. Финголимод легко проходит через гематоэнцефалический барьер и при фосфорилировании связывается с рецепторами сфингозин-1-фосфата (S1P) (S1P1–5 ) , за исключением S1P2. Рецепторы S1P связаны с G-белком и экспрессируются во многих типах клеток, включая иммунную систему и центральную нервную систему. Каноническая терапевтическая активность финголимода обусловлена его удержанием Т-клеток в лимфоидных органах, где он связывает S1P1 на Т-клетках, вызывая интернализацию рецепторов, тем самым ингибируя S1P-опосредованный выход Т-клеток в кровь . Исследователи показали, что финголимод может воздействовать на рецепторы S1P, экспрессируемые на нейрональных и глиальных клетках, где они могут регулировать нейрогенез, рост нейритов, миелинизацию, воспаление, астроглиоз и миграцию.
Добавить комментарий