Болезнь Альцгеймера (AD) является наиболее распространенным прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием пожилых людей и шестой по значимости причиной смерти. Клинические симптомы заболевания включают неумолимое прогрессирующее снижение как памяти, так и исполнительной когнитивной функции. К сожалению, до сих пор не существует методов лечения, ограничивающих патологическое состояние или, что более важно, замедляющих прогрессирующую потерю когнитивных функций, характерную для этого расстройства.
Алоис Альцгеймер впервые описал AD в 1906 году как клиническую деменцию с патологическим состоянием головного мозга, определяемым наличием внеклеточных отложений бляшек и нейрофибриллярных клубков. Бляшки содержат агрегированный β-амилоидный пептид (Aβ), а клубки представляют собой агрегированный гиперфосфорилированный τ (белок, ассоциированный с микротрубочками). Теперь ясно, что реактивная микроглия и астроциты, указывающие на глиальный нейровоспалительный ответ, окружают фибриллярные бляшки (бляшки, содержащие мультимеры Aβ в фибриллярной конформации β-листа [fAβ]). Это, в сочетании с измеренными повышенными уровнями медиаторов воспаления в посмертном мозге AD, предполагает роль воспаления в прогрессировании заболевания.
Генетика болезени Альцгеймера
Большинство случаев болезни Альцгеймера (∼95–98%) диагностируют после 60 лет и классифицируют как спорадическую или, возможно, лучше сказать, болезнь Альцгеймера с поздним началом. Несмотря на то, что возраст является самым большим фактором риска для заболевания, крупные ассоциативные исследования по всему геному выявили более 25 локусов генетического риска, включая два гена, ассоциированных с комплементом: кластерин (CLU) и рецептор комплемента 1 (CR1) . Хотя большинство вариантов связаны с низким риском, многие из них имеют относительно высокую распространенность в популяции и, таким образом, могут комбинироваться для получения значительных показателей полигенного риска. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что мультигенетические факторы, а также факторы окружающей среды способствуют заболеванию. В то же время большие непредвзятые биоинформатические анализы воспроизводимо указывают на кластеры генетических факторов риска в путях, которые предполагают перекрывающиеся процессы, способствующие потере синапсов, дегенерации нейронов и когнитивной дисфункции. Важно отметить, что комплемент, микроглия, астроциты и пути иммунного ответа, включающие механизмы воспаления и/или клиренса, совпадают с генетическими и патологическими особенностями позднего начала болезни Альцгеймера.
Система комплемента
Система комплемента, состоящая из более чем 40 взаимодействующих белков в крови и других тканях, является частью врожденного иммунного ответа, который имеет решающее значение для быстрого распознавания и устранения патогенов, умирающих клеток и белков с неправильной укладкой. Система комплемента активируется тремя различными путями распознавания (классическим, лектиновым и альтернативным), каждый из которых приводит к последовательной активации фермента, расщеплению белка и конформационным изменениям для опосредования эффекторных функций. Классический путь комплемента активируется путем связывания C1q, компонента комплекса C1, с Fc-доменом Ab в иммунных комплексах или с не-Ig-активаторами, такими как фибриллярный Aβ. Вызванное взаимодействием конформационное изменение вызывает активацию проферментов Clr и C1s внутри комплекса C1. Затем C1s расщепляет компонент комплемента C4, образуя C4a и C4b, последний из которых ковалентно откладывается на поверхности активатора посредством тиоэфирной связи. C4b связывает C2 и протеазу C1s, затем расщепляет C2 на C2a и C2b [в этом исследовании C2b относится к более крупному расщепленному фрагменту C2, который содержит ферментативную активность. Новообразованная конвертаза C3, C4b2b, расщепляет C3 на C3a и C3b. C3a влияет на воспаление и клеточные реакции через C3aR. а C3b, стабильно связанный с активатором, представляет собой мощный опсонин, задействующий фагоцитирующие клетки, а также опосредующий клиренс иммунных комплексов. Часть расщепленного C3b остается связанной с C4b2b, образуя C4b2b3b, конвертазу C5 классического пути. Затем конвертаза C5 расщепляет C5 на C5a и C5b. C5a может связываться с рецепторами, экспрессируемыми на миелоидных, тучных клетках и других типах клеток , индуцируя хемотаксис, повышенную проницаемость сосудов и стимулируя провоспалительные пути. C5b инициирует образование мембранолитического порообразующего комплекса C5b-9, способного лизировать патогены. Лектиновый путь очень похож на классический путь, за исключением того, что компоненты распознавания фиколины, маннан-связывающий лектин (MBL) или другие коллектины активируются специфическими повторяющимися углеводными структурами, а ассоциированными сериновыми протеазами являются MASP1/2. Альтернативный путь активации является результатом прямой ассоциации C3b с активирующей поверхностью, которая часто является патогеном, но также может быть фибриллярным Aβ . Сериновые протеазы Фактор D и Фактор В приводят к образованию комплекса расщепляющего С3 фермента C3bBb и альтернативного фермента расщепляющего С5 C3bBb3b. Альтернативный путь также может усиливать активацию классического пути и, таким образом, может быть нацелен на снижение чрезмерной активации комплемента ниже по течению.
Система комплемента — это эволюционно древняя система, обеспечивающая защиту от патогенов и повреждений. Хотя первыми были описаны защитные эффекторные функции системы комплемента в сосудистой системе, теперь ясно, что компоненты системы играют множество ролей в иммунных механизмах гомеостаза, развитии и ретракции адаптивных иммунных ответов, внутриклеточном метаболизме и регенерации поврежденной ткани и что чрезмерная активация или дисрегуляция системы комплемента способствует заболеванию. Сегодня произошел взрыв новых открытий роли комплемента в нервной системе, от вклада в миграцию клеток и элиминацию синапсов во время развития к пагубному повреждению нервных клеток при аутоиммунитете и инсульте, а также к аберрантному сокращению синапсов при неврологических расстройствах.
Лечение болезни Альцгеймера
Существующие терапевтические средства до сих пор показали ограниченную эффективность с недавними разочаровывающими результатами терапии анти-Aβ и ингибиторами BACE1. Хотя стероиды, нестероидные противовоспалительные средства и антиоксиданты воздействуют на воспаление, эти широкие неселективные препараты имели ограниченный успех в клинических испытаниях при болезни Альцгеймера и сопровождаются значительными побочными эффектами.
Еще в 1982 году было обнаружено, что белки комплемента связаны с амилоидными бляшками в мозге человека с болезнью Альцгеймера. Затем было продемонстрировано, что каскад комплемента может быть непосредственно активирован in vitro фибриллярным Aβ и нейрофибриллярными клубками (гиперфосфорилированный τ). . Было подтверждено, что C1q, C3b, C4b и пропердин легко связываются с фибриллярными бляшками Aβ у людей и животных моделей, обеспечивая in vivo корреляцию с активацией как классического, так и альтернативного пути. Клиренс бляшек Aβ либо нарушен при болезни Альцгеймера , либо недостаточен для преодоления накопления Aβ (или того и другого). Хотя часть Aβ транспортируется из головного мозга через LRP-1, и было показано, что микроглия поглощает амилоид, механизмы и относительный вклад в клиренс бляшек Aβ еще предстоит выяснить. Хотя олигомерный Aβ прямо стрессирует нейроны, фибриллярная амилоидная бляшка β-листа (и, вероятно, протофибриллы) представляет собой конформацию, активирующую комплемент. Полезным результатом активации комплемента в случае болезни Альцгйемера может быть опсонизация и клиренс белков с неправильной укладкой. Кроме того, содержащие глутамат везикулярные пузырьки, генерируемые поврежденными нейронами и апоптозными клетками, связывают C1q и удаляются микроглией.
Данные из нескольких систем свидетельствуют о том, что воспаление, вызванное системой комплемента, запускается продуктом расщепления C5a, индуцированным активацией. C5a является хемотаксическим для фагоцитов (включая микроглию) и приводит к изменению их функционального состояния. При AD система комплемента может постоянно активироваться как фибриллярным Aβ, так и внеклеточными клубками, образованными гиперфосфорилированным τ. Это может способствовать хроническому воспалительному состоянию, в значительной степени опосредованному продуктом активации комплемента C5a при связывании с его рецептором C5aR1 на микроглии.
PMX53 и другой перорально доступный селективный антагонист C5aR1, Avacopan, были протестированы в клинических испытаниях на людях на безопасность. Было обнаружено, что PMX53 безопасен в клинических испытаниях фазы 1 на людях при аутоиммунных заболеваниях. Авакопан представляет собой низкомолекулярный специфический антагонист C5aR1, который был эффективен на мышиных моделях васкулита, ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) и в настоящее время проходит фазу 3 клинических испытаний для лечения АНЦА-ассоциированного васкулита. О проницаемости головного мозга пока не сообщалось. Как упоминалось выше, в то время как антагонист рецептора C5a может блокировать провоспалительные эффекты C5a (и, возможно, усиливать пути фагоцитоза и клиренса), фрагмент активации комплемента, C5b, все еще будет интактным и сможет участвовать в формировании MAC во время бактериальной инфекции.
В моделях животных, прямое и специфическое ингибирование функции C5aR1 оказывало благотворное влияние как на патологическое состояние, так и на когнитивное поведение в нескольких мышиных моделях AD. Эта стратегия оставила бы нетронутыми полезные функции других компонентов комплемента, таких как C1q и C3b, и C5b-9. Пока неизвестно, как подавление C5aR1 повлияет на сокращение синапсов. Количественные исследования баланса между активаторами и ингибиторами комплемента в поврежденном мозге и влияние комплотипа на прогрессирование болезни Альцгеймера может быть полезным при разработке персонализированной терапии в будущем. Хотя многое еще предстоит прояснить, нацеливание на специфические эффекторные пути комплемента в настоящее время оправдано как потенциальная терапевтическая стратегия для этого нейродегенеративного заболевания, как болезнь Альцгеймера.
Добавить комментарий